某三甲医院革兰阴性杆菌治疗中耐药性变迁

颜令，徐兰兰，王淑玲，张震，廖璞

（重庆市人民医院检验科，重庆市临床检验中心，重庆 400014）

细菌感染是导致人类死亡的重要原因之一，抗生素使用极大地减少了感染患者死亡率。然而随着抗生素的使用，抗生素耐药问题也日渐突出。而今，抗生素耐药问题已成为全球性问题。细菌药物敏感试验可指导抗生素的正确使用，使临床能够精准用药，减少耐药性的发展，同时也能提高抗生素使用效率，减少患者经济负担，节约医疗资源。然而细菌药物敏感性试验由于耗时较长，往往信息相对滞后，详尽的细菌耐药性分析可为临床经验用药提供理论参考，目前已有大量文章从各方面对细菌耐药性进行分析，各医院也会每月或每季度对本院细菌耐药性进行系统性统计。然而，患者感染某种细菌后，在治疗过程中其耐药性可能发生变化，但患者感染某种细菌在治疗过程的耐药性变化情况却鲜有报道。本文拟对临床最常见的几种革兰氏阴性杆菌在感染患者一周后耐药性变化进行分析，为临床经验用药及感控防治提供理论参考。

1.1 菌株来源 回顾性分析2014 年1 月1 日至2020 年12 月31 日我院分离的所有鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和大肠埃希菌药敏结果。所有数据来源于医院信息系统，细菌来源部位临床医生确认为感染部位，分离菌临床医生确认为病原菌。在分析一周后细菌耐药变化情况时，仅当患者在一周后的一个月内同一部位再次分离相同菌时，才纳入首次和一周后耐药分析；
一周后耐药性即一周后一月内患者同一部位再次分离该细菌耐药性，如在此期间多次分离则只第一次纳入统计。细菌耐药性变化率指首次分离敏感菌，一周后一月内同一部位再次分离时转变为耐药菌的比率。细菌总耐药率指2014 年至2020 年细菌对抗生素的总耐药率。

1.2 研究方法 所有标本采集、运送均按照《全国临床检验操作规程》最新版执行。根据标本类型、标本来源及可能病原菌选择合适的培养基。所有标本均在采集后两小时内及时接种。所分离病原菌采用法国生物梅里埃公司VITEK2 Compact-60进行鉴定和药敏试验，必要时结合手工生化反应、药敏纸片及E-test 对鉴定和药敏结果进行复核。药敏结果参照上一年CLSI 标准进行判定。为保证结果可靠性，每周进行一次室内质控，革兰氏性杆菌鉴定及药敏质控菌株包括：霍氏肠杆菌ATCC700323、嗜麦芽窄食假单胞菌ATCC17666、大肠埃希菌 ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853、肺炎克雷伯菌ATCC700603，所有质菌株均购自美国模式培养物集存库。

1.3 统计分析 采用EXCEL2010 对数据进行分析及统计细菌耐药性。应用IBM SPSS Statistics 22.0对数据进行统计处理，采用卡方检验进行统计学比较，线性关系采用直线回归分析，P≤0.05 为差异有统计学意义。

2.1 标本来源及分离率变化 2014 年至2020 年共分离鲍曼不动杆菌2 282 株、1 076 人次，大肠埃希菌3 759 株、2 745 人次，铜绿假单胞菌5 615 株、2 046 人次，肺炎克雷伯菌2 889 株，1 700 人次。分别来源于痰（9 348 株，64.27%），尿（2 550 株，17.53%），血（809 株，5.56%），脓液和分泌物（1 080株，7.43%），其它标本（758 株，5.21%）。

2.2 细菌一周后再次分离耐药性变化 针对临床常见的几种革兰阴性杆菌（大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌），一周后对抗生素耐药率几乎都有所增加，但大多数差异不具有统计学意义，见表1。

表1 一周后分离菌耐药性变化

2.3 首次分离敏感菌株一周后耐药变化情况 部分首次分离敏感菌株出现耐药，其耐药率变化情况与细菌和抗生素有关见表2。耐药变化率以鲍曼不动杆菌最高，30%左右敏感菌株在一周后变为耐药株，且耐药性变化率明显高于其它菌株 （表2）。细菌对抗生素耐药性变化率与本院细菌耐药率呈正线性相关，见表3、图1。

图1 首次分离敏感株一周后耐药性变化率与细菌总耐药率关系

表2 首次敏感菌株一周后分离为耐药株变化率

表3 首次分离敏感株一周后耐药性变化率与细菌总耐药率

细菌耐药问题已是全球性问题，耐药菌感染会降低患者生活质量、延长住院周期、增加死亡率[1-4]，同时也会增加患者及家属经济负担。对社会而言，耐药菌也会增加社会经济负担，导致国家GDP 损失[5-6]。抗生素滥用被认为是导致细菌耐药性发展的重要因素，抗生素合理使用可明显遏制细菌耐药性发展[3,7]。然而在我国抗生素滥用问题仍比较严重[8]。导致抗生素滥用的原因较多，部分是由于细菌培养时间较长，针对部分特别是重症患者细菌药敏结果显得相对滞后所致，此时精准详尽的细菌分布及耐药性流行病学资料为临床经验用药提供可靠的实验室数据尤其重要。本文主要分析患者在住院过程中，一周后一月内再次分离相同菌时，此菌耐药性变化，为临床治疗和临床感控提供理论参考。

据全国耐药监测网统计，大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌是我国临床最常见的四种阴性杆菌，经对我院2014 至2020年间数据分析，这四种菌同样是我院最常见分离病原菌。大肠埃希菌是我国近年分离率最高的病原菌，肺炎克雷伯由于近年对碳青霉烯类耐药性呈明显上升趋势而受到重视[9]。铜绿假单胞菌是院内感染常见病原菌之一，其感染常导致较高的短期死亡率[10]。鲍曼不动杆菌分离率虽然较其它三种菌耐药率稍低，但其具有极强的耐药性，往往给临床用药选择带来极大的困难[11]。然而这四种临床常见革兰氏阴性杆菌感染患者后耐药性变迁鲜有报道。

经回顾性分析发现，这四种阴性杆菌在同一患者一周后再次分离时，细菌耐药性均较首次分离有所增加，但其增加不具有统计学意义。然而通过进一步分析发现，首次分离敏感菌株最高超过30%会转变为耐药株，其中鲍曼不动杆菌变化率最高，明显高于其它三种菌。比如鲍曼不动杆菌对头孢他啶耐药率，首次分离耐药率为80.47%，一周后再次分离耐药率为84.62%，仅增加4.15%，虽然耐药性有所增加，但两者间并无明显统计学差异，然而，首次分离对头孢他啶敏感的鲍曼不动杆菌在一周后37.04%会转变为对头孢他啶耐药。故我们分析一周后耐药变化无统计学差异可能与样本量有关，如增加样本量耐药性变化可能就会有统计学差异。细菌耐药性变化可能与多种因素有关。相对于社区获得性感染，院内感染细菌更常见于革兰氏阴性杆菌[12]，院内感染细菌耐药性较社区获得性感染也更强[13-14]，如首次分离菌株为社区感染在住院期间可能会受到院内耐药菌感染，此外，即使首次分离为院内感染，也可能在一周后受到更耐药的菌株感染。而在治疗过程中，由于抗生素压力筛选作用，原本弱势的耐药株由于敏感菌株的减少而可能发展为优势株，或者敏感的菌株也可能由于细菌基因突变而转变为耐药株[15]。细菌耐药基因转移是细菌耐药性发展的另一重要因素，在患者感染过程中，敏感菌株可能接受其它细菌或环境中耐药基因而转变为耐药株[16]。无论何种原因导致细菌耐药性转变，都应引起重视，应根据耐药性变化及时改变治疗方案和临床感控措施。

进一步分析发现，细菌耐药性变化率与细菌对某种抗生素耐药率呈明显正线相性相关。鲍曼不动杆菌因其极强的耐药性、抗生素选择困难、病死率高而受到广泛关注[17-20]，在我院鲍曼不动杆菌耐药性明显强于其它几种常见阴性杆菌，本研究发现相对于其它几种阴性杆菌鲍曼不动杆菌也最容易在一周后由敏感株转变为耐药株。此外，对同一种菌而言，对某种抗生素耐药性越强越容易由敏感株转变为耐药株，如我院大肠埃希菌对喹诺酮类耐药率高于氨基糖苷类和β-内酰胺类抗生素，其一周后耐药变化率也明显高于这两类抗生素。然而是由于细菌耐药性容易变化导致细菌耐药率高，还是细菌耐药率高导致细菌耐药性容易变化尚待进一步研究。所以对于尤其本院耐药率高的菌株，即使首次分离为敏感株，也应做好预防措施防止其向耐药菌转变，并同时做好耐药监测，及时根据耐药性变化调整抗生素治疗方案。

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