匹伐他汀联合多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪性肝炎患者疗效研究*

许海苗,郑瑞琦,丁惠国

非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是指非乙醇因素引发的以肝细胞内脂肪蓄积为特征的慢性肝脏炎症性疾病[1]。NASH的发病机制尚未完全明确,一般认为主要可能与胰岛素抵抗(IR)和游离脂肪酸增加等引起的糖脂代谢紊乱有关,故改善机体糖脂代谢,减轻IR是治疗NASH的基本原则[2,3]。多烯磷脂酰胆碱是临床常用的护肝药,可置换人体内源性磷脂,并可修复肝细胞膜损伤,近年来国内外均有指南推荐其作为治疗NASH的辅助药物[4]。有报道指出,多烯磷脂酰胆碱治疗可减轻NASH患者肝组织脂肪蓄积,但部分患者对治疗应答仍较差[5]。他汀类药物是临床上常用的降脂药物,对肝脂肪变性等具有一定的治疗作用,可在一定程度上改善机体血脂代谢紊乱,而匹伐他汀在治疗NASH方面尚需要进一步探究。本研究应用匹伐他汀联合多烯磷脂酰胆碱治疗NASH患者,观察了短期临床疗效,现报道如下。

1.1 病例来源 2020年1月～2021年8月我院诊治的NASH患者46例,男26例,女20例;年龄为32～55岁,平均年龄为(42.8±4.6)岁;体质指数(BMI)为27.4～37.9 kg/m2,平均为(29.9±2.1)kg/m2。符合非酒精性脂肪性肝病防治指南中有关NASH的诊断标准[6]。排除标准:①肝硬化;②胆道感染;③肾功能异常;④妊娠或哺乳期妇女;⑤合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病和家族遗传性高脂血症。将患者分成两组,两组性别、年龄和肝功能损害程度等一般资料比较无显著性差异,具有可比性(P>0.05)。患者签署知情同意书,本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法 给予对照组患者多烯磷脂酰胆碱[赛诺菲(北京)制药有限公司,国药准字H20059010] 2粒口服,3次/d;观察组在此治疗的基础上给予匹伐他汀(信立泰药业股份有限公司,国药准字H20193061)2 mg口服,1次/d,饭后服用。两组均连续治疗观察6个月。

1.3 血生化和炎性因子检测 应用美国贝克曼库尔特有限公司生产的AU5800型全自动生化仪及其配套试剂检测血浆总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)和血糖指标,计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance index,HOMA-IR)=空腹胰岛素×空腹血糖/22.5;常规检测血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltransferase,GGT)水平;采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-10(interleukin-10,IL-10)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平(试剂盒由宁波美康生物科技股份有限公司提供);采用放射免疫法检测血清胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)和脂联素水平。

2.1 两组血脂水平比较 治疗前,两组血浆TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比较无显著性差异(P>0.05);治疗后,观察组血浆TC、TG和LDL-C水平显著低于对照组(P<0.05),而血浆HDL-C水平显著高于对照组(P<0.05,表1)。

表1 两组血脂水平比较

2.2 两组肝功能指标比较 治疗前,两组血清ALT、AST和GGT水平比较无显著性差异(P>0.05);治疗后,观察组血清ALT、AST和GGT水平显著低于对照组(P<0.05,表2)。

表2 两组肝功能指标比较

2.3 两组胰岛功能指标比较 治疗前,两组HOMA-IR、血清脂联素和IGF-1水平比较无显著性差异(P>0.05);治疗后,观察组HOMA-IR显著低于对照组(P<0.05),而血清脂联素和IGF-1水平显著高于对照组(P<0.05,表3)。

表3 两组胰岛功能指标比较

2.4 两组血清炎性因子水平比较 治疗后,两组血清TNF-α和hs-CRP水平下降,血清IL-10水平上升,但两组间比较无显著性差异(P>0.05,表4)。

表4 两组血清炎性因子水平比较

NASH是由于肝脏脂质堆积过多造成的以肝细胞脂肪变性为主要特征的肝脏病变引起的疾病。相关研究指出,NASH患者肝细胞脂肪酸代谢异常,造成脂肪酸堆积,导致血脂代谢紊乱[8,9]。多烯磷脂酰胆碱是一种具有促进膜流动性作用的磷脂,能减少过氧化氢的生成量,抑制胶原的生成,使得溶酶体功能恢复正常,改变凋亡受体基因表达[10]。相关研究指出,多烯磷脂酰胆碱可将中性脂肪和胆固醇转化而降低机体血脂水平,但仅此药改善患者脂代谢紊乱的效果较差[11],故需在此基础上给予降脂药联合治疗。匹伐他汀是第三代他汀类药物,具有降脂效果好、生物利用度高等优点,可促进LDL的清除,降低血浆LDL-C和总TG水平[12]。本研究结果显示,治疗后观察组血清TC、TG和LDL-C水平显著低于对照组,而血清HDL-C水平显著高于对照组,表明联合药物治疗可降低机体血脂水平,其原因在于应用匹伐他汀可高效阻碍人肝细胞对胆固醇的合成和分泌[13]。

临床资料显示,胰岛素可抑制游离脂肪酸氧化,使得肝脏内游离脂肪酸利用减少[14],故胰岛素抵抗与NASH的发生有关。胰岛素抵抗发生主要与脂肪细胞体积增大、脂肪更新障碍有关,而胰岛素抵抗可影响肝脏脂肪酸摄入,两者相互影响可加重病情的严重程度[15,16],故减轻机体胰岛素抵抗对于该疾病的治疗至关重要,而联合治疗可改善机体血脂代谢紊乱,因而收到了较好的治疗效果。本研究发现,治疗后观察组HOMA-IR显著小于对照组,而血清脂联素和IGF-1水平显著高于对照组,提示联合治疗可改善患者胰岛素抵抗,主要是因为匹伐他汀可通过影响脂肪CIC-3氯通道介导降脂作用,改善了胰岛素抵抗。

多烯磷脂酰胆碱中的主要成分为人体无法合成的细胞膜构成成分。相关报道指出,应用多烯磷脂酰胆碱治疗可增加蛋白合成,降低肝细胞脂肪浸润[17]。临床资料也显示,应用多烯磷脂酰胆碱可促进肝细胞再生,起到恢复肝功能的作用[18,19]。我们在临床实践中发现,单独应用多烯磷脂酰胆碱对部分NASH患者治疗疗效不理想。本研究发现,治疗后观察组血清ALT、AST和GGT水平显著低于对照组,提示在NASH患者给予匹伐他汀联合多烯磷脂酰胆碱治疗可起到改善肝功能的作用,可能与这种联合能降低机体血脂水平,减少肝细胞内脂质堆积有关[20,21]。另外,本研究结果显示,治疗后两组血清TNF-α、IL-10和hs-CRP水平均较治疗前有显著性的变化,表明两种治疗方法均可降低机体的炎症反应水平,但经进一步分析发现,两组血清炎症因子水平无显著性差异,我们推测本组NASH患者总体炎症反应不显著,因而对治疗应答也不明显。只有严重的NASH或存在多种合并症的患者,才可能出现明显的机体炎症反应。

综上所述,应用匹伐他汀联合多烯磷脂酰胆碱治疗NASH患者可减轻胰岛素抵抗,降低血脂水平,最终起到改善肝功能的作用。但本研究观察时间短,并未涉及饮食和运动对研究的可能干扰,需要进一步观察。

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