心肌梗死合并心力衰竭的药物治疗研究进展

刘玉彬

（桂林市人民医院，广西 桂林 541002）

心力衰竭的定义是任何心脏结构和功能的异常导致心脏射血功能异常的综合征[1]。心力衰竭是心肌梗死后常见的并发症，发生率在15%-35%之间，是心梗患者死亡的独立预测因素[2]。尽管经皮冠状动脉介入术（PCI）能够显著降低心梗后心血管事件和心室重构，但是心衰的发生率仍然很高。心肌梗死后心衰在未来依然有很高的发病率和致死率，而且是医疗资源的重要负担，因此一直是临床治疗的难点和热点[3-4]。虽然有诸多药物已经应用于临床实践，取得了一定的疗果，但是仍有诸多问题需要解决。本文将对治疗心肌梗死合并心衰的药物进行综述。

可用于心肌梗死合并心衰的正性肌力药物包括洋地黄、多巴酚丁胺、多巴胺和米力农[5-8]。Stefano Coiro 等[5]运用高风险心肌梗死数据库结合4 项主要的临床试验对27673 名患者（3093 名患者使用洋地黄，24580 名患者为对照）进行分析，结果发现对于没有房颤的心梗合并心衰患者给予洋地黄治疗，明显增加患者的死亡率；
而有房颤的心梗后心衰的患者给予洋地黄治疗，患者的死亡率仅轻度增加；
另外当心梗后心衰患者射血方式≥40%，洋地黄的有害作用更为明显。这一研究提示我们洋地黄治疗心肌梗死后心衰的患者需慎重应用，特别对于没有房颤的患者[5]。Melike Bayram 等学者综述了之前的研究发现了多巴酚丁胺、多巴胺和米力农在心梗合并心衰的患者中使用，在治疗剂量下会明显增加患者的死亡率[6]。因此，目前推荐谨慎用于心梗后心源性休克的患者[7]。奥美坎替美酯（Omecamtiv Mecarbil）是一种新型的选择性心肌肌球蛋白激动剂，已被证明能改善心脏功能和降低心室重构、室壁应力、心率和心衰患者的脑利钠肽，并且能够降低心衰的发生率和患者的死亡率[8]。但是对于心梗合并心衰患者的应用目前未见相关报道。可见对于心肌梗死伴心衰的患者，正性肌力药物的应用仍然存在争议，因此需要进一步的研究来指导临床应用。

β 受体阻滞剂是能选择性地与β 肾上腺素受体结合，从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β 受体的激动作用的一类药物。对于未合并心衰的心肌梗死的患者长期应用β 受体阻滞剂的益处已得到认可[9-10]。对于心梗后心衰的患者，β 受体阻滞的应用相关研究较少。目前唯一的临床随机对照试验是卡维地洛梗死后生存对照评价（CAPRICORN）[11]。此项研究中，1959 名心梗后心衰的患者随机接受卡维地洛或安慰剂治疗，平均随访1.3 年。卡维地洛以6.25 mg的剂量开始，每天2 次，逐渐增加剂量至25 mg，每天2 次；
研究结果显示卡维地洛治疗降低了全因死亡率以及致命或非致命性再梗塞；
另外，再梗死率、猝死和心律失常也有所减少。最近的研究中Pil Sang Song 的研究[12]将10785 名患者随机分为正常射血分数组（≥50%）、轻度减低射血分数组（40%-49%）和射血分数减低组（<40%），运用β 受体阻滞剂治疗2 年，发现β 受体阻滞剂能够显著降低射血分数减低组的全因死亡率，同时对轻度射血分数减低组的全因死亡率也有降低作用，但是对于射血分数正常组无明显影响。另外，早期（0-1 d）使用β 受体阻滞剂，对于心梗合并心衰的患者存在弊端，明显增加心源性休克的发生率，因此对于血流动力学不稳定的患者，需在24 h 后动态评估，并长期使用β受体阻滞剂才能获得最大的收益[13]。以上研究证实，β 受体阻滞剂对心梗后心衰的患者长期应用具有良好的疗效，但是个体化用药及治疗时间需进一步的临床研究加以明确。

多项研究已经证实心梗合并心衰患者早期使用血管紧张素转化酶抑制剂能够获得良好的临床收益[14-17]。生存率和心室扩大研究（SAVA）首先报道了长期应用血管紧张素转化酶抑制剂能够降低心梗并心衰患者的死亡率和再梗死率[14]。急性梗死雷米普利疗效研究（AIRE）结果显示雷米普利显著降低了心梗合并心衰患者的全因死亡率[15]。群多普利心脏评估研究（TRACE）也证实了群多普利能够降低心梗并心衰患者的死亡率、再梗死率和猝死率[16]。Jianhua Wu 等[17]将603 例心梗合并心衰的患者随机分成雷米普利组（302 例患者）和安慰剂组（301 例患者），研究雷米普利对患者预期寿命及寿命延长的影响，随访时间（0-29.6 年），结果发现对于心梗合并心衰的患者，雷米普利有明显的生存收益，平均延长患者寿命13 个月，最长可达14.5 个月。因此，对于心梗合并心衰的患者除非存在禁忌证，现有证据建议早期（24 h 内）应用血管紧张素转化酶抑制剂[14-17]。从目前的研究看来，血管紧张素转化酶抑制剂的早期以及持续应用能够改善心梗合并心衰的患者心脏功能，延长生存期。但是使用时长还未见明确界定，另外其相关并发症如神经性水肿及刺激性干咳值得关注。

血管紧张素受体阻滞剂（ARB）作为血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）的替代品，在心梗合并心衰患者的治疗中也获得的很好治疗效果[18-19]。在氯沙坦治疗心肌梗死的最佳试验（OPTIMAAL）中[18]，Dickstein K 等比较了卡托普利和氯沙坦治疗心梗合并心衰患者的治疗效果，研究发现二者在全因死亡率、心源性猝死率、致命或非致命性再梗死率以及再入院率无明显差异。在缬沙坦在急性心梗中的应用研究（VALIANT）中，Pfeffer MA 等[19]将14703 例心梗合并心衰的患者随机分配到卡托普利组、缬沙坦组和联合用药组进行治疗，研究结果显示三组的全因死亡率无明显差别。以上研究显示ARB 治疗效果与ACEI 相当，因此对于无法耐受ACEI 的心梗合并心衰的患者，ARB 是个很好的选择。

螺内酯与醛固酮受体有很强的亲和力，能与受体结合，但无内在活性，竞争性拮抗醛固酮的作用[20]。随机螺内酯评价试验（RALES）证实了螺内酯治疗心梗合并心衰的患者，能够降低患者的死亡率和再住院率[20]。近年来，新型盐皮质激素受体拮抗剂得到了研究者的青睐[21-23]。依普利酮是一种盐皮质激素受体拮抗剂，能够选择性抑制醛固酮敏感性钠通道，从而抑制远端肾单位对钠的重吸收，达到治疗高血压及心衰的作用。依普利酮急性心梗疗效和生存研究（EPHESUS）中[21]，6642 例心梗合并心衰的患者随机分为常规用药（ACEI/ARB+β 受体阻滞剂+安慰剂）组和依普利酮组（ACEI/ARB+β 受体阻滞剂+依普利酮），治疗随访16 个月，研究发现依普利酮能够降低患者的全因死亡率、猝死率和再住院率。依普利酮在轻症心衰患者的住院和生存研究（EMPHASIS-HF）中，依普利酮相对于安慰剂能够明显降低患者的死亡率和住院率[22]。近年来随着对依普利酮的深入研究，发现依普利酮能够降低III 型前胶原的氨基末端前肽（PIIINP）[23]、I 型胶原氨基端肽（PINP）和I 型前胶原的羧基末端前肽（PICP）[24]，从而抑制心肌纤维化。另外，对于依普利酮对心梗合并心衰患者的血钠影响，相关的研究报道依普利酮可引起血清钠的轻度降低，但是对依普利酮的临床疗效无明显影响[25]。综上所述，对于无明显禁忌的患者，盐皮质激素受体拮抗剂，特别是依普利酮能够给心梗合并心衰的患者带来良好的临床疗效，但是其作用机制有待进一步研究。

沙库巴曲缬沙坦是唯一一种能同时阻断血管紧张素受体和抑制脑啡肽酶的新型药物，这种双重作用使这种药物能够同时影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和利钠肽系统（NPS）[26]。在前瞻性比较ARNI 和ACEI 对全球心衰死亡率和发病率的影响试验（PARADIGM-HF）中，8442 例患者随机分配到沙库巴曲缬沙坦组和依那普利组，随访27 个月，研究发现沙库巴曲缬沙坦能显著降低心衰患者的死亡率和再住院率，其效果明显优于依那普利[27]。鉴于沙库巴曲缬沙坦治疗心衰的优异表现，用于评价其治疗心梗合并心衰患者的多中心随机双盲临床实验（PRADISE-MI）正在进行，预计研究结果将于近期发布[28]。国内也有少量病例的临床报道，吴会文等[29]运用沙库巴曲缬沙坦治疗38 例心梗合并重度心衰的患者，发现沙库巴曲缬沙坦能够改善患者临床症状和心功能指标，证实沙库巴曲缬沙坦对心梗合并心衰的患者具有显著的临床疗效。从现有的研究看来，沙库巴曲缬沙坦治疗心梗合并心衰的患者，高质量临床研究缺乏，有待新的研究公布来证实其临床的安全性和有效性。另外其作用机制和长期效果也有待临床和基础研究加以确认。

重组人脑利钠肽（rhBNP）是一种人工合成的创新药物，已广泛用于治疗急性失代偿性心衰；
它能降低心脏前后负荷，增加心输出量，改善心脏功能，从而降低患者的死亡率和再入院率[30]。He XM 等[31]将96 例急性心梗PCI 术后合并心衰的患者随机分成rhBNP 组和常规治疗组，治疗72 h，结果发现rhBNP治疗能够显著改善急性心梗PCI 术后合并心衰的患者的血流动力学。Xu H 等[32]将146 例老年急性心肌梗死致心力衰竭患者随机分成rhBNP 组和对照组，每组73 例，研究结果显示rhBNP 组心率、尿量、脑钠肽前体水平、左室射血分数、肌酐、低血压及心律失常发生率低于对照组，证实rhBNP 能有效缓解老年急性心肌梗死心力衰竭患者的临床症状、心功能指标和血流动力学指标，安全性高。综上所述，rhBNP 治疗心梗合并心衰患者的临床疗效显著，具有良好的有效性和安全性。

目前用于治疗心梗合并心衰的钙离子增敏剂主要为左西孟坦，其能够与肌钙蛋白相结合，增加心肌收缩力，而心率、心肌耗氧量无明显变化；
另外它还能够激活ATP 敏感的钾通道使血管扩张，降低心脏全负荷，从而缓解心衰症状；
同时大剂量时能够抑制磷酸二酯酶，从而发挥正性肌力作用[33]。Moiseyev VS等[34]将504 例心梗合并心衰患者随机分成左西孟坦组和安慰剂组，研究发现低剂量左西孟坦（0.1-0.2 μg/kg/h）能够显著改善急性心梗合并心衰患者的临床症状并且能够显著降低患者的死亡率，而无明显的低血压风险。Husebye T 等[35]将61 例心梗PCI 术后合并心衰的患者随机分成左西孟坦组和安慰剂组，结果发现左西孟坦能够显著改善患者的心肌收缩力，治疗耐受性好，具有良好的安全性和有效性。从目前的研究来看，左西孟坦对心梗合并心衰的患者有显著疗效，但是其用药剂量和时间仍需进一步研究加以明确[33]。

中药及其衍生物来源于自然界，具有价格低廉，多靶点和安全性高的特点[36]。中药制剂是中药实践经验的总结，在治疗心梗合并心衰患者的治疗方面得到了研究者的广泛关注。叶丽莎等[37]运用心安颗粒治疗心梗合并心衰的患者，与对照组相比，心安颗粒能够显著降低左室舒张末期内径、左室收缩末期内径及血BNP 水平，并且能显著改善患者的临床症状。陈运起等[38]运用黄芪保心颗粒治疗心梗合并心衰患者，与对照组相比，黄芪保心颗粒联合西药治疗急性心肌梗死伴心衰患者，可显著改善其心率、血压及心功能，降低血清H-FABP、cTnⅠ、Nt-proBNP 水平，提高治疗疗效，具有重要临床应用价值。此外在基础研究方面，保元汤[39]、四逆汤[40]及芪苈强心胶囊[41]也展现出优异的治疗效果。中药制剂虽然在治疗心梗合并心衰中展现了良好的治疗效果，但是大多数研究仅限于基础研究，缺乏高质量的临床随机双盲对照研究来证实其安全性和有效性，因此需要进一步的研究加以证实。

心衰是心肌梗死患者常见的并发症，危及患者的生命，严重影响患者的生活质量并给社会带来了沉重的经济负担，因此心梗合并心衰的治疗是近年来的难点和热点。令人欣慰的是近年来高质量的临床研究已经证实β 受体阻滞剂、ACEI、ARB、MRA、rhBNP 及钙离子增敏剂等药物治疗心梗合并心衰的患者具有良好的安全性和有效性[3，28]。ANRI 的临床随机双盲对照试验也在进行中，预计将有令人满意的临床疗效[28]。在中医药宝库中挖掘有益的中药制剂也是研究者关注的方向，但是需要高质量的临床研究来证实中药制剂的安全性和有效性[36]。综上所述，虽然心梗合并心衰的药物治疗已取得了不错的研究成果，但是如何整合现有的治疗药物，中西医结合，制定更好的治疗方案以及个体化治疗仍是研究者应该努力的方向。另外，挖掘新的治疗药物和治疗策略将一直是研究者关注和研究的重点。

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