儿童电刺激皮层听觉诱发电位P1-N1-P2的参数优化研究

谢宇非潘滔王宇王玉瑾高丽娟马芙蓉*

1北京大学第三医院耳鼻咽喉头颈外科（北京 100191）

2北京市朝阳区中澳听力语言康复培训中心（北京 100124）

3北京市昌平区小桔灯儿童康复教育中心（北京 102209）

人工耳蜗植入（cochlear implant,CI）是重度、极重度感音神经性聋儿童患者获得听力、促进听觉系统发育的最佳方式之一。行为测听和言语测试量表是评估CI术后效果的现行方式，均属于主观评估。对于配合不佳的低龄儿童，行为测听和言语测试量表检查较为困难，不能有效反映儿童的听觉和言语功能。低龄儿童的主观评估往往采用间接的评估方式，例如听觉行为分级（category of auditory performance,CAP），言语可懂度分级标准（speech intelligibility rating,SIR）。因此，探索儿童CI术后的客观评估方式具有重要意义。

皮层听觉诱发电位（cortical auditory evoked potential,CAEP）是一种长潜伏期听觉诱发反应，其P1-N1-P2波能够反映听觉传导通路直至初级听觉皮层的功能[1]。

目前P1-N1-P2 CAEP在国内外处于科研探索阶段，尚未广泛应用于临床。相对于广泛应用的听性脑干反应（auditory brainstem response,ABR）和中潜伏期反应（middle latency response,MLR）而言，P1-N1-P2 CAEP能够反映初级听觉皮层的功能，并与行为阈值、言语测试量表具有更好的相关性[2,3]，具有一定优势。为了P1-N1-P2能够进入临床应用，需要建立合理的刺激参数体系。

本研究的目的为比较不同刺激位点、脉宽、刺激重复速率对CI儿童P1-N1-P2 CAEP引出率及波形的影响，选择优化的测试参数，为P1-N1-P2进入临床提供进一步依据。

1.1 研究对象

本研究纳入2021年4月至2021年12月于北京市昌平区小桔灯儿童康复中心进行语言训练的20名语前聋CI患儿。1名患儿由于时间原因仅参与不同刺激位点间比较测试，余19名患儿全程参与。植入体包括澳大利亚Cochlear公司的CI24RE(CA)电极5例，CI512电极15例。男、女各10例。右侧植入14例，左侧4例；
双侧同期植入2例，且仅纳入右耳资料。年龄42～117月（平均61.7月）。耳蜗植入年龄14～57月（平均33.6月）；
佩戴耳蜗时长3～60月（平均28.1月）。所有患儿植入侧术前均经3～6月助听器佩戴及听觉康复治疗，效果欠佳；
术前检测均为重度或极重度感音神经性聋，18名患儿存在残余听力，2名术前无残余听力。其中，大前庭导水管综合征（large vestibular aqueduct syndrome,LVAS）1例，蜗神经发育不良（cochlear nerve deficiency,CND）2例，Mondini畸形（Mondini malformation）1例，余内耳及蜗神经解剖结构均未见明显异常。

1.2 测试方法

1.2.1 测试设备

刺激软件应用Custom Sound™EP 4.0，通过言语处理器连接至Cochlear Freedom™植入体。Biologic®Navigator®Pro作为听觉诱发电位仪，通过programming pod同步刺激。

记录软件应用AEP(Ver 7.0.0)。软件连接诱发电位仪，通过高频滤波器与记录系统电极连接。记录系统电极分别置于患者前额正中发际（记录电极）、眉间（接地电极）、对侧乳突（参考电极）。记录前测试患者体表电极间阻抗＜10kΩ。

1.2.2 测试参数

采用双极刺激模式，强度为电流级（current level,CL）。MP1为参考电极，每脉冲序列采取不同脉宽(50μs,100μs,200μs)*10进行刺激，脉冲速率455pps，每序列时长20ms。刺激重复速率分别采用0.2Hz、0.9Hz、1.6Hz。刺激电极采用 #4、#13、#20，分别对应尖转、中转、底转位点。以#20电极位点、速率0.9Hz、脉宽200μs、#20电极位点作为变换参数时的基础参数值[2]。例如当刺激不同位点时，固定速率为0.9Hz、脉宽为200μs。共设置7组刺激参数，以随机顺序对患儿进行刺激。

触发方式为外触发，记录窗宽为533ms，带通滤波1-70Hz。叠加平均次数为100次。每波形记录2次。测试过程播放无声动画片保持患儿清醒、安静状态。因全程患儿仅接收电刺激信号，测试过程在普通安静环境进行，无需隔音环境。

1.2.3 测试步骤

1.以120CL作为初始刺激强度，若引出P1-N1-P2波，则降低10CL直至波形消失，记录最小可引出P1波的刺激强度为阈值；
若未引出波形，则提高10CL至可分辨P1波。

2.若刺激引起患儿不适，则停止检测，若引起不适强度或250CL未引出波形，则认为患儿在该参数下无法引出P1-N1-P2波。

3.2名有经验的医师或听力师共同判读波形。滤波后，取50～50ms中出现的第一个重复性佳的正波为P1，跟随P1的位于100～300ms负波记为N1，N1后正波记为P2[1]。

4.记录阈上20CL的P1-N1-P2引出率、潜伏期、振幅。

1.3 统计方法

应用SPSS 27.0进行统计，通过配对卡方检验比较不同参数对P1-N1-P2引出率的影响，通过重复测量方差分析（analysis of variance,ANOVA）比较各参数对应P1-N1-P2阈值、潜伏期、振幅的差异，并进行组间比较。以P＜0.05为有统计学意义。

2.1 电极位点对P1-N1-P2的影响

不同电极位点刺激下，16名内耳及蜗神经结构正常患儿的P1-N1-P2波形引出率、平均阈值、潜伏期及振幅如表1。典型的P1-N1-P2波如图1。卡方检验显示，解剖结构正常者各刺激位点对应波形引出率无显著差异(P＞0.05)。ANOVA显示，组间阈值、各波潜伏期、振幅无显著差异(P＞0.05)。电极位点对结构正常患者的P1-N1-P2引出率、阈值、潜伏期、振幅无显著影响。

图1 典型的电刺激CAEP波形，各波分化好Fig.1 Typical electrically evoked CAEP(eCAEP)responses with good differentiation of each wave

表1 16名解剖结构正常患者各电极位点(#4、#13、#20)下P1-N1-P2波形引出率、平均阈值、潜伏期及振幅Table 1 The lead-out rates,mean thresholds,latencies and amplitudes of P1,N1,and P2 across participants with normal cochlear structure(N=16),according to stimulated electrode sites(#4,#13,#20)

结构异常患儿中，1名LVAS患儿各位点下P1-N1-P2波均引出；
2名CND患儿各位点下均仅引出P1-N1波；
1名Mondini畸形患儿在#4、#13电极能够引出P1-N1-P2波，#20电极刺激时仅引出P1-N1波。

在阈值方面，在#4、#13、#20电极刺激下，LVAS患儿的阈值80CL、80 CL、70CL均较平均值低，而CND患儿对应的平均阈值140CL、125CL、130CL及Mondini畸形患儿阈值140CL、150 CL、140CL较平均值更高。

2.2 脉宽对P1-N1-P2的影响

采用不同脉宽下，15名内耳及蜗神经结构正常患儿的P1-N1-P2波形引出率、平均阈值、潜伏期及振幅如表2。卡方检验显示，不同脉宽诱发的P1引出率在解剖结构正常患儿中具有显著性差异，χ2=6.000,P＜0.05。脉宽100μs及200μs的P1引出率（均为100.00%）较脉宽50μs的P1引出率（80.00%）更高（P＜0.05）。

表2 15名解剖结构正常患者应用不同脉宽(50μs,100μs,200 μs)时P1-N1-P2波形引出率、平均阈值、潜伏期及振幅Table 2 The lead-out rates,mean thresholds,latencies and amplitudes of P1,N1,and P2 across participants with normal cochlear structure(N=15),according to pulse widths(50μs,100μs,200 μs)

ANOVA显示，三种脉宽诱发阈值具有显著性差异，（F(2,22)=35.409,P＜0.001）。脉宽50μs引出阈值(125.83±28.43)CL显著高于100μs阈值(102.50±25.63)CL及200μs阈值(95.00±16.79)CL。表明脉宽在50μs下需更高的刺激强度才能引出P1-N1-P2波。组间各波潜伏期、振幅无显著差异(P＞0.05)。

结构异常患儿中，1名LVAS患儿在各波宽刺激下均引出P1-N1-P2波。在2名CND患儿中，1名各脉宽下均引出P1-N1波；
1名在脉宽50μs时所有波形未引出，100μs时仅引出P1波，200μs时引出P1-N1波。1名Mondini畸形患儿仅在脉宽100μs时引出P1-N1-P2波，200μs时引出P1-N1波，而在50μs时所有波形未引出。

在阈值方面，分别采用不同脉宽50μs、100μs、200μs刺激下，LVAS患儿的阈值90CL、80CL、70CL均较平均值低，而CND患儿对应的平均阈值170CL、135CL、130CL及 Mondini畸形患儿在脉宽100μs、200μs刺激下的阈值 130CL、140CL较平均值更高。

由于增加脉宽能提高P1-N1-P2引出率及降低阈值，考虑100-200μs为较佳的刺激脉宽。

2.3 刺激速率对P1-N1-P2的影响

不同刺激速率下，15名内耳及蜗神经结构正常患儿的P1-N1-P2波形引出率、平均阈值、潜伏期及振幅如表3。卡方检验显示，解剖结构正常者各刺激速率对应波形引出率无显著差异(P＞0.05)。

表3 15名解剖结构正常患者应用不同刺激速率(0.2Hz,0.9Hz,1.6Hz)时P1-N1-P2波形引出率、平均阈值、潜伏期及振幅Table 3 The lead-out rates,mean thresholds,latencies and amplitudes of P1,N1,and P2 across participants with normal cochlear structure(N=15),according to repetition rates(0.2Hz,0.9Hz,1.6Hz)

ANOVA显示，不同刺激速率引出阈值存在显著差异，（F(2,26)=9.485，P＜0.01）。刺激速率为0.2Hz时的平均阈值(87.14±24.31)CL明显低于速率为 0.9Hz时阈值(98.57±19.56)CL(P＜0.05)及1.6Hz时阈值(100.71±23.69)CL(P＜0.05)。

此外，不同速率诱发N1-P2振幅也存在差异，（F(2,24)=7.925，P＜0.01）。刺激速率为0.2Hz时的N1-P2振幅(16.63±9.74)μA较0.9Hz对应N1-P2振幅 (9.74 ± 3.71)μA(P＜0.05)及 1.6Hz 对 应 振 幅(10.13±5.55)μA显著更高 (P＜0.05)。

刺激速率不显著影响结构正常患者的P1-N1-P2引出率、潜伏期，但应用较慢速率时阈值更低，N1-P2振幅更大。

结构异常患儿中，1名LVAS患儿各速率下P1-N1-P2波均引出。2名CND患儿各速率下均仅引出P1-N1波；
1名Mondini畸形患儿在0.2Hz速率刺激时引出P1-N1-P2波，0.9Hz及1.6Hz速率刺激时仅引出P1-N1波。

在阈值方面，分别采用不同速率0.2Hz、0.9Hz、1.6Hz刺激时，LVAS患儿对应阈值60CL、70CL、80CL均较平均值低，而CND患儿平均阈值115CL、130 CL、155CL及Mondini畸形患儿阈值120CL、140 CL、130CL较平均值均更高。

CAEP为听觉刺激后所得一系列代表皮层水平神经活动总和的波。P1-N1-P2起源于初级听觉皮层与颞叶听觉相关区域，为CAEP的外源性成分。此外，还存在P300、失匹配负波（mismatch negativity,MMN）等，起源于更高级中枢，反映大脑在执行声音分辨、语义理解等任务时的电活动，为CAEP的内源性成分。与P300、MMN等相比，P1-N1-P2诱发条件更简便，无需受试者保持专注，易于临床操作、检出率高、检测时间短[1,2]，不足为主要反映初级听觉皮层的功能，无法反映更高级皮层的认知及记忆等功能。由于儿童注意力维持时间短、检测较困难，考虑P1-N1-P2更适合CI儿童的临床应用。其中，P1在儿童中检出率最高，与言语相关性最强[1]，因此P1为儿童CAEP研究中最关注的指标。

CAEP可通过声刺激或电刺激的方式诱发。目前对电诱发听觉反应的研究以EABR居多，eCAEP的研究相对较少。EABR主要反映螺旋神经节至脑干通路的电活动，不能作为完整的评估手段。eCAEP能反映较高听觉传导通路的功能，临床应用具有优势。与声刺激CAEP相比，eCAEP直接对耳蜗给予电刺激，可以屏蔽外界声音，对测试条件的要求远低于声刺激。因此，eCAEP可以提供一种客观便捷的反映听觉皮层功能的新方法[4]。本研究首次在儿童患者中探讨电刺激测试的条件参数，为电刺激P1-N1-P2 CAEP的临床应用奠定重要基础。

3.1 年龄对P1-N1-P2波形的影响

在正常人中，婴儿的CAEP通常以一个潜伏期为200～300ms的正波为主[5]。2岁儿童可出现P1-N1-P2-N2波[5,6]。2～12岁儿童以100ms的P1波为主[7]。直至青春期，CAEP才接近成人的波形分化，P1潜伏期缩短至50～70ms左右，以N1-P2为主波。

随年龄增长及耳蜗使用时间增加，CI儿童的P1潜伏期缩短，P1-N1-P2引出率增加[8]。3岁植入耳蜗的儿童开机1周后的P1波与听力正常婴儿的波形相似[1]。6岁内植入耳蜗的儿童开机后6～8月的P1潜伏期可缩短至听力正常的同龄儿童水平[1]。本研究中，所有CI儿童均为6岁内植入，且开机3月及以上，均可辨别典型P1波形，P1波潜伏期范围为57.6～223.12msec，符合CI儿童水平。各波形引出率P1波最高，其次为N1波，最后为P2波。在内耳及蜗神经结构正常的患儿中，P1-N1-P2波形引出率均达80%以上，稳定性好，P1-N1-P2波形形态与既往文献中2～12岁儿童相似[1,2,8]。

3.2 内耳或蜗神经结构异常对P1-N1-P2的影响

在本文纳入的4名解剖结构异常的患儿中，1名LVAS患儿波形引出率佳，阈值较正常患儿更低；
2名CND患儿及1名Mondini畸形患儿多数情况下可引出P1-N1波，而阈值则较正常患儿更高。目前暂无针对LVAS与Mondini畸形患者的CAEP相关研究。但在EABR的研究中发现[9]，LVAS阈值与正常结构组相近，而Mondini畸形与内听道狭窄的EABR阈值均较正常组偏高，与本组结果有相似性。在对于CND患者的病例报道[10]中发现，在某些影像学有神经存在证据的CND患者中，eCAEP能够引出。由于纳入结构异常患儿数量较少，暂无法进行统计分析。内耳及蜗神经解剖情况、植入年龄、耳蜗使用时间等对P1-N1-P2 CAEP的影响需未来进一步研究。

3.3 不同刺激位点对P1-N1-P2的影响

耳蜗具有部位-频率特异性，高频刺激能引起底部基底膜最大位移，低频刺激能引起顶部基底膜最大位移。有研究[11]认为刺激不同部位对波形无明显影响。也有对语后聋成人的研究认为，刺激位点越靠近耳蜗底部基底膜，P1-N1-P2振幅越小，潜伏期越长[3,12]。可能的原因是：成人CI患者高频听力下降时间长，高频位点接收听觉刺激少，神经同步性差，所以耳蜗底部基底膜P1-N1-P2振幅更小。本研究发现高频电极P1-N1，P2-N2相对中低频电极振幅更小，潜伏期更短，但统计学无显著差异，可能与本研究纳入语前聋儿童应用耳蜗时间较长，各频率对应听觉系统发育程度相近有关。其中，一例仅开机3月的患儿只在低频刺激下引出N1波，余电极N1波均未引出，可能与其术后高频听觉经验仍较少，而术前具有低频残余听力有关。因此，当开机时间较短患者进行术后eCAEP检测结果为阴性时，应调整刺激位点，多点检测，避免假阴性结果。

3.4 不同刺激脉宽对P1-N1-P2的影响

脉宽在电刺激参数中十分重要。研究表明，增加脉宽能够使听神经的反应阈值降低[13]。在严重耳蜗畸形患者的植入前ABR中，单纯增加刺激强度无法引出反应时，需要增加脉宽以获得波形[9]。不过，在耳蜗结构正常的患者中50μs较200μs脉宽的ABR V波引出率更高、波形分化更好[9]。脉宽对于不同听觉诱发电位的影响可能存在差异。本研究发现脉宽对于P1-N1-P2的影响主要体现在阈值及P1-N1引出率上，对潜伏期、振幅无明显影响。在耳蜗结构正常的患者中，50μs脉宽相比于100μs及200μs的电刺激量减少，P1-N1引出率降低，阈值提高。因此，我们推荐100～200μs作为刺激脉宽。而过长的脉宽也可能导致神经产生刺激后疲劳，使神经兴奋性降低。对于CI儿童，应适当增加脉宽以诱发稳定的P1-N1-P2波形。虽然eCAEP使用的电刺激脉宽高于常规调机使用的电刺激脉宽，eCAEP测试中的电刺激量不能直接等同于调机的电刺激量，但是二者之间存在对应关系。未来研究可以分析这种对应关系,将eCAEP的阈值用于辅助调机。

3.5 不同刺激速率对P1-N1-P2的影响

当刺激重复速率越慢，即刺激间隔越长时，eCAEP阈值越低，N1-P2振幅越大。既往研究表明，刺激速率越快时，N1波越难辨认。这种现象在正常人及CI患者中均有体现[12,14]。因为N1起源神经不应期通常较长、易对刺激产生习惯化、且可被更宽大的P1掩盖[15]。

儿童的年龄也能影响各刺激速率对N1-P2波的引出。对3～12岁正常儿童的研究[14]发现，低龄儿童只有在刺激速率最慢时才能引出N1-P2；
而年龄增长后，较快的刺激速率也能引出N1-P2。

在CI儿童中，由于年龄小，刺激速率的改变对引出各波十分关键。本研究分别应用0.2Hz,0.9Hz,1.6Hz速率进行电刺激，发现当刺激速率越慢时，eCAEP阈值越低；
而较快的刺激速率诱发的N1P2振幅更小。然而，当减慢重复速率时，测试时间将延长。速率0.2Hz的P1-N1-P2波形测试需8～9分钟，而应用0.9Hz或1.6Hz速率时仅需2～3分钟即可完成。由于低龄儿童配合困难，测试应尽快完成，0.9～1.6Hz为其中更佳选择。当引出不佳时，也可适当降低刺激速率以诱发易识别的P1-N1-P2波形。

eCAEP作为反映听觉通路直至初级听觉皮层功能的听觉诱发电位，其P1-N1-P2波形在儿童中引出率高、对患儿配合程度要求低，便于临床检测。其中，P1引出率最高，可以作为主要观察波形。刺激速率0.9～1.6Hz、脉宽100～200μs作为推荐刺激参数。当引出率欠佳、波形分化差时，可考虑增加脉宽、降低刺激速率以获得最佳的P1-N1-P2反应。

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