急性低频感音神经性听力下降的研究概述

吕臻一唐旭霞

1浙江中医药大学第一临床医学院（杭州 310053）

2浙江省中医院（杭州 310006）

急性低频感音神经性听力下降（Acute Lowtone Sensorineural Hearing Loss,ALHL）被认为是独立于突发性聋（Sudden Sensorineural Hearing Loss,SSHL）的疾病，以不伴眩晕的低频听力损失为主要症状，可有低音调耳鸣、耳闷胀感、自听增强等伴随症状。该病于1982年由Abe[1]首次提出，确诊的39例患者治愈率达100%，且无不良预后。日本ALHL的发病率大约为42-65人/10万，SSHL中ALHL占比约为17%-23%[2]，以女性及30-39岁人群好发[3,4]。我国尚无明确的相关流行病学数据，其中突发性聋多中心临床研究协作组调查显示：1024例SSHL患者中有20.0%为低中频听力下降[5]。

ALHL的病因未明，包含膜迷路积水学说、免疫病因学说、血液-迷路屏障（Blood Labyrinth barrier,BLB）受损学说、微循环障碍学说、病毒感染学说等，其中对膜迷路积水及免疫学说的研究较为广泛。

1.1 膜迷路积水学说

Yamasoba等[6]对ALHL和MD患者行耳蜗电图检查发现，62.5%的ALHL患者和85.7%的MD患者总和电位与动作电位的比值（-SP/AP）显著大于听力正常者。还有学者在ALHL患者中发现了较高的甘油实验阳性率[7]。而异山梨醇脱水实验或耳蜗电图检测中任意一个指标阳性提示内淋巴积水的概率为65.6%，较单独的指标高，且两者可互相弥补检测时相的差异(脱水实验在MD早期多阴性，耳蜗电图在后期多阴性)[8]。Shimono等[9]通过增强MRI观察到25例ALHL患者中有92%存在耳蜗膜迷路水肿，88%存在前庭膜迷路水肿。

但有研究并未发现膜迷路积水现象：Inui等[10]基于MRI静脉钆造影体积测量法，发现不伴眩晕的ALHL患者与对照组间耳蜗内淋巴体积与总淋巴体积比值（Endolymphatic Space/Total FluidSpace,ELS/TFS）相近，且其受损耳与健耳间内耳、耳蜗及前庭的ELS体积和ELS/TFS比值并无明显差异。

1.2 免疫病因学说

Fuse等[11]对ALHL、MD患者行流式细胞仪检测，其中ALHL病人的Th1细胞亚群含量较对照组明显升高。Liu等[12]研究发现在耳蜗的Corti器及螺旋神经节中可发现活跃的巨噬细胞，且血管内皮及一些内耳细胞可分泌趋化因子，提示内耳免疫反应的发生机制可能与这些结构相关。在SSHL患者中，抗内皮细胞抗体（Anti-endothelialCell Autoantibodies,AECAs)的升高为免疫反应引起血管纹炎性病变提供了血清学依据[13]。还有研究涉及其他自身免疫性抗体与内耳疾病的联系，如：抗核抗体、抗Jo-1抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、循环免疫复合物等[14,15]。

其中抗原作用目标还未明确，有研究显示耳蜗中常见的Cochlin蛋白可能与产生先天免疫和过敏反应的特定模型中表达的蛋白质有同源性[16]。

1.3 膜迷路积水与内耳免疫反应的联系

据Ma等[17]研究示，ALHL病人中外周血总IgE及特异性IgE水平与SP/AP值呈正相关，因此他认为吸入过敏原可通过咽鼓管进入中耳黏膜，引起IgE介导的Ⅰ型免疫反应，使得肥大细胞、嗜碱性粒细胞在内淋巴囊的周围小血管中聚集，引发内淋巴液的重吸收增多，成为ALHL膜迷路积水的病理学基础。

1.4 BLB受损学说

Yang等[18]进行研究发现，对于患耳平均听力≥60dB的SSHL患者来说，行静脉钆造影的重T2三维快速液体衰减反转恢复序列MRI（hT2W-3DFLAIR MRI)显示其中低频听力恢复差者，经治疗后耳蜗顶中回的MRI信号比明显高于恢复佳者，提示在低频治疗效果欠佳的患者中，其耳蜗顶中回的BLB可能发生了不可逆的损伤。有相关研究认为当血管纹结构异常或萎缩，表面的离子泵无法维持正常的内外淋巴液的离子交换时，将引起蜗管内静息电位改变，使得毛细胞接受外周听觉刺激后的去极化减弱，故而听觉敏感性降低[19]。近来有学者提出BLB中的一些辅助细胞，例如周细胞、血管周围巨噬细胞样黑色素细胞（Perivascular Resident Macrophage-like Melanocytes,PVM/Ms)、基膜等，在该屏障中发挥着重要作用，其中PVM/Ms可能担当了免疫防御和修复的角色。并指出血管纹也许就是自身免疫疾病作用的靶点[20]。

1.5 其他

Taki等[21]报道了一例与缺铁性贫血相关的ALHL，在激素、利尿剂用药无效的前提下，该患者经补充蔗糖铁治疗2月内听力逐渐恢复。针对这类常规治疗无效的患者，应完善血清铁及血红蛋白检测，尤其是绝经前女性。

ALHL的病人多表现为低音调耳鸣、耳闷胀感、自听增强等症状，以单侧发病多见，少数为双侧。由日本厚生劳动省研究委员会制定的ALHL诊断、分级及恢复标准如表1、表2、表3所示[22]。

表1 ALHL纳入标准（日本厚生劳动省研究委员会，2011）Table 1 Inclusion criteria for the ALHL(The Research Committee of the Ministry of Health,Labor,and Welfare of Japan,2011)

表2 ALHL听力损失程度分级（日本厚生劳动省研究委员会，2005）Table 2 Criteria for the severity of hearing loss in ALHL(The Research Committee of the Ministry of Health,Labor,and Welfare of Japan,2005)

表3 ALHL听力恢复程度分级（日本厚生劳动省研究委员会，2012）Table 3 Hearing improvement criteria for ALHL(The Research Committee of the Ministry of Health,Labor,and Welfare of Japan,2012)

临床中发现，超过一半的ALHL患者有自愈倾向[23]。由于初始治疗效果将关系到长期的预后，因此需重视对ALHL患者的首次用药[24]。且应及时就诊，以避免疾病进展[25]。

3.1 药物治疗

目前ALHL的药物治疗中以利尿剂和皮质类固醇激素的应用较多见[26]，但研究结论说法不一。Zhu等[23]对纳入文献行meta分析示皮质类固醇激素、利尿剂单独使用的治愈率基本无差别。Chang等[25]发现单独应用利尿剂和激素利尿剂合用在短时间内对ALHL患者的治疗效果无统计学差异。对于伴有危险因素的ALHL患者来说（发病时间长、1kHz听力受累），激素与利尿剂合用较单独的激素用药疗效佳，而对于不伴有危险因素的患者，低剂量激素、高剂量激素、低剂量激素加利尿剂、鼓室注射激素加利尿剂之间的疗效也无明显差别[27]。

考虑到糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）全身用药可能存在副作用，例如骨质疏松、高血糖，增加心血管事件的风险等[28]，Yakunina等[29]对一部分ALHL患者采用序贯疗法（初始2周：氢氯噻嗪联合异山梨醇，若未治愈，则后2周采用附加的口服激素药物治疗），对另一部分患者采用激素联合利尿剂的用药方法（用量同序贯疗法，待疗程满2周后停药）。两组治愈率差异无统计学意义。序贯疗法中前2周未治愈的患者里有46.2%在经过附加疗法后痊愈，而联合用药组仅为20%。因此该研究认为发病超过14天的治疗仍有临床意义，并且采用该疗法并不劣于联合用药，相反，它避免了大量应用激素后带来的副作用。

如上述，GC除了全身用药外，还常行鼓室注射、耳后注射这样的局部用药方式。《2019年美国突发性聋临床实践指南（更新版）》[30]中提出，鼓室注射被视作激素全身用药及高压氧疗后的补充手段，可使激素在内耳淋巴液中达到较高浓度，并且一定程度上避免全身用药的副作用，但鼓室注射可能会引起局部疼痛、鼓膜穿孔、一过性眩晕等。有学者对相关文献行meta分析示鼓室注射地塞米松产生副作用的概率约为15.6%，且多为技术依赖性，短期可自愈[31]。Tsounis等[32]发现对SSHL患者分别行GC全身用药、鼓室注射与两者合用的效果无差异。并有实验发现鼓室注射的疗效具有频率特异性，其相较于高压氧疗而言对0.5k、1kHz的听力恢复有更显著的效果，有利于提高声音及言语识别力[33]。吴思恩等[34]对低中频下降型SSHL患者分别行耳后注射甲强龙和口服泼尼松治疗，一个疗程后其总有效率差异无统计学意义。他认为耳后注射可避免鼓室给药后浓度不易控制及疗效不稳定等弊端。相反的是，Zou[35]对实验组小鼠行耳后注射钆特酸葡胺（Gd-DOTA），通过药物注入后呈现在MRI上的动态分布，发现耳后注射类似于皮下注射，属于全身用药方式，并没有达到内耳浓集的目的。

最新研究对49名ALHL患者行临床实验并分析大量相关文献后得出以下结论：初始小剂量氢化泼尼松（≤30mg/d）与利尿剂合用可作为ALHL的一线治疗，而大剂量激素全身用药与鼓室注射可为二线选择。该研究猜想，若初起使用噻嗪类利尿剂后出现副作用，可采取减小剂量或改变其种类的方法，例如选用渗透性利尿剂等[36]。

其他药物的应用并不广泛，其中降纤维蛋白原类（巴曲酶等）对低中频听力下降患者并无确切疗效[37]。

3.2 低压氧舱治疗

王秋菊等[38]对20例低频波动性感音神经性听力下降病人行低压氧舱压力变化治疗，结果示听力恢复总有效率为55%。由于有研究表明产生听觉稳态反应的中枢听觉通路相比于其他听觉部位而言更易被低氧影响，并且其第一正波的变化与血氧饱和度呈负相关，所以可考虑在低压氧疗期间行鼻导管吸氧，以避免对中枢神经通路的损害[39]。

3.3 中医药治疗

Okada等[40]发现口服激素与五苓散合用的有效率（100%）明显高于单独使用利尿剂（59%）、五苓散（62%）或者利尿剂与激素（60%）合用。日常生活方面，低盐低溶质饮食有助于患者康复[41]。

大量研究表明ALHL的治疗效果较好，有效率可达77.7%-96.8%[3,24,41-44]，其预后明显优于高频感音神经性聋，原因可能为耳蜗顶层毛细胞内还原型谷胱甘肽含量较基底回多，故其对毛细胞的保护功能较强[3]。

ALHL治愈率高的同时也更易复发，其复发率在12.1%-40%[3,24,43,45]之间。Brown等[46]通过建立小鼠内淋巴积水模型的方式，观察到其中存在着大量的耳蜗功能恢复期，其连续、缓慢的内淋巴液体增多可能提示了症状的波动性。反复发作的ALHL进展为MD的风险约为单次发病的2倍[2]，并随着复发次数增加，其畸变产物耳声发射低频引出率出现进一步下降[47]。其转归概率在6%-17%[3,25,42,45]之间。

大部分研究认为，年龄越小、发病至就诊时间越短、初始听力损失越少，不伴有耳鸣，则预后越好[22,48]。性别这一因素尚有争议，Sato等[22]观察到女性患者预后较男性好，王明明等[43]发现性别与预后无关。有研究表明低频听力下降患者中SP/AP比值升高并伴随自发性眼震（Spontaneous Nystagmus,SN）者出现复发的概率为78.6%，表明这两个指标同时存在可提示较高的复发率，而无论SP/AP比值是否升高，未出现SN的患者进展为MD的几率为零，因此SN可作为转归预测因子[45]。

血清中升高的IgE可提示ALHL复发和转归为MD的可能性增加[17]。研究发现23例AECAs阳性的患者中有60.87%治疗无效或恶化，故该指标阳性可能预示着较差的疗效[14]。

Hong等[49]对不伴眩晕的ALHL患者行耳蜗水肿分析掩蔽程序（Cochlear Hydrops Analysis Masking Procedure,CHAMP)，记录下听觉脑干反应数值，其中的复杂振幅比是一个评估初始预后的良好观测值。该值异常者出现复发甚或转归为MD的概率为59%，并得出复发或转归的风险增加了2.6倍，转归速度也明显提升。

Inui等[50]通过对研究对象行注入钆造影剂的3T MRI检查来重建内耳液体及内淋巴液的三维图像，观察到确诊ALHL中已治愈患者的受损侧内耳及耳蜗ELS/TFS体积比值明显低于治疗无效患者。已治愈患者受损耳的前庭ELS/TFS比值也显著低于复发患者。而由ALHL进展为耳蜗MD患者（即为不伴眩晕的MD），其耳蜗及前庭ELS/TFS比值明显高于对照组。因此可通过观察耳蜗ELS/TFS体积比判断ALHL患者的预后，而前庭ELS/TFS比值可作为症状复发的评价指标；
若考虑转归可能，则可通过观察耳蜗及前庭ELS/TFS比值。

内耳最易于水肿的部位是耳蜗，其次是球囊[51]。有研究表示内耳3D-FLAIR MRI显示的球囊积水能体现SSHL的听力损失程度，但并不是判断MD的良好指标[52]。Quaranta等[53]提出通过cVEMP和oVEMP对囊斑（包括椭圆囊和球囊）的功能评估作为SSHL患者的预后指标。提示我们可通过以上方法观察ALHL患者中球囊功能，来分析其与听力损失程度及转归为MD之间的联系。

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