HER2低表达乳腺癌的临床研究进展

吴蕊玥 朱凯丽 杨景茹，2 综述 令晓玲，2 审校

乳腺癌是全球范围发病率最高的恶性肿瘤，且死亡率位居女性癌症死亡原因的第一位，严重威胁着女性健康[1]。人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER2)作为乳腺癌重要的治疗靶点，与抗HER2药物结合后阻断了酪氨酸激酶级联信号通路，从而触发肿瘤细胞的凋亡[2-3]。现有的国内外共识将免疫组织化学(Immunochemistry，IHC)检测HER2表达为1+或2+且荧光原位杂交(Fluorescence in situ hybridization，FISH)为阴性的患者定义为HER2低表达乳腺癌[4-6]。此类患者肿瘤细胞表面也可表达少量的HER2蛋白，却不能从经典的抗HER2药物(如曲妥珠单抗等)中获益，在既往治疗中被归类于HER2阴性乳腺癌。流行病学数据显示，HER2低表达乳腺癌在整体患者中所占的比例约为40%～55%[7]。目前有研究发现，HER2表达阴性的患者在经新辅助治疗后或肿瘤复发后会出现HER2蛋白的重新表达，且此类患者在分子分型、病理和临床特征以及预后等方面具有显著的差异[8-10]。因此，探索HER2低表达乳腺癌的治疗模式，对于改善此类患者的预后具有重要意义。近年来新型药物的相继出现改变了HER2低表达乳腺癌患者的治疗现状[11]。本文将从HER2低表达乳腺癌的定义、临床病理、分子生物学特征以及治疗现状进行系统性综述。

1.1 HER2低表达乳腺癌的定义

2018年美国临床肿瘤学会/美国病理学医师学院(ASCO/CAP)HER2检测指南指出[12]，HER2低表达乳腺癌定义为HER2 IHC检测为1+或2+且FISH检测阴性的亚群。但随着抗体药物偶联物(Antibody-drug conjngates，ADC)药物德喜曲妥珠单抗(Trastuzumab deruxtecan，T-DXd，DS-8201)在HER2低表达乳腺癌中取得良好的治疗获益，HER2低表达乳腺癌的概念被重新考量。从病理学角度分析，HER2低表达乳腺癌的上限定义准确，即HER2 IHC检测2+且FISH阴性的患者，但在下限定义中，HER2 IHC检测在0与1+之间的准确界定尚存在一定争议，DAISY研究(NCT04132960)表明[13]，HER2零表达亚组也能从T-DXd治疗中取得一定的获益，其最佳总体疗效(Best of response，BOR)达到29.7%，而这部分人群的获益满足了一定的临床需要，因此是否需要重新界定HER2低表达乳腺癌的定义需要更多的证据支持。而DESTINY-BREAST 06研究(NCT04494425)也纳入了这部分患者，待该临床试验结果公布后可能为HER2低表达的准确定义提供更多的循证医学证据。

1.2 HER2低达乳腺癌判读结果的影响因素

准确的HER2检测是保证乳腺癌患者得到有效治疗的基石，而影响HER2检测的因素贯穿于检测前、检测中及检测后的多个环节，规范化的操作程序和标准化的结果判读能提高HER2检测的准确性。目前影响HER2检测的主要因素包括：(1)检测前样本的固定时间[14]，对比研究显示，标本离体固定的时间会影响FISH法对HER2基因扩增的检测，该时间段以30 min内为佳，最长不应超过60 min；
(2)样本HER2表达的异质性[15]，分为空间异质性和时间异质性。空间异质性是指HER2蛋白的表达状态在单个肿瘤中的同一或不同区域出现的差异。2018年ASCO/CAP指出[12]，5%～50%的浸润性肿瘤细胞HER2/CEP17比值高于2.2时，可认为存在HER2空间异质性。这种异质性可具体表现为3种亚型[16]，分别是聚类型、分散型及马赛克型，它们在不同程度上都影响对HER2状态的判读。时间异质性是指HER2表达状态在治疗不同时间段出现的不同结果。Miglietta等[17-18]研究者追踪了新辅助治疗后乳腺癌患者的HER2表达状态，发现HER2不一致的总体率为26.4%，主要表现为从HER2零表达转变为HER2低表达状态(n=26，8.9%)和从HER2低表达转变为HER2零表达状态(n=43，14.7%)，而这种异质性在原发灶与复发转移灶之间也同样存在，研究者同样追踪了局部复发的乳腺癌患者，结果显示HER2不一致的总体率为38.0%，其中从HER2零表达转变为HER2低表达表型的占15.2%，而从HER2低表达转变为HER2零表达表型的占14.1%。由此可见，样本的异质性会影响病理医师对HER2表达状态的判读；
(3)检测技术的影响，Tarantino等[7]指出，HER2低表达的准确检测在一定程度上取决于检测技术水平，而目前采用的检测技术因灵敏性不高，不足以识别通路激活水平较低的HER2表达，从而导致识别差异。有研究显示[10，19]，IHC染色与肿瘤细胞ERBB2基因的表达并不是严格的线性相关，可能是因为HER2低表达乳腺癌患者的肿瘤细胞表面HER2蛋白的表达并非只是由基因扩增引起，还与放化疗后诱导产生的NF-κB通路激活或表观遗传学改变有关；
也有研究提出HER2的表达与HR通路之间的串扰和对治疗的适应性或耐药性引起的修饰能够上调HER2蛋白的表达水平[7，10，20]。因此在对HER2蛋白的检测上，计算机辅助IHC评分、多重连接探针扩增技术(MLPA)、定量逆转录聚合酶链反应(Q-RT-PCR)和RNA原位杂交(RNA-ISH)等新型技术的应用可以规避一定的误差[21-22]；
(4)HER2检测结果的判读，Grassini等[20]指出，病理医师在对样本进行IHC染色的评估过程中，其染色强度的判定取决于人眼的感知。研究显示[23]，不同机构的病理医师对乳腺穿刺活检标本的HER2表达状态判读结果为IHC 0和1+的一致性仅26%，而判读结果为IHC 2+和3+的一致性为58%。由此可见，病理医师在IHC 0与1+染色强度的判读存在一定的差异性。

2.1 HER2低表达乳腺癌患者的临床病理特征

Zhang等[24]研究者对HER2不同表达状态的乳腺癌进行了临床病理学分析发现，HER2低表达乳腺癌患者的发病年龄、绝经状态及病理分期与HER2过表达、HER2零表达亚组未见统计学差异，而病理组织学分级为2级、HR阳性的患者占比显著高于其他两个亚组，Ki67表达水平则显著低于其他两个亚组。基于分子分型的分析发现，HER2低表达乳腺癌患者主要由Luminal B型肿瘤(58.9%)和Luminal A型肿瘤(28.6%)以及三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer，TNBC)(12.5%)组成，这种分子分型的分布有别于HER2过表达与HER2零表达亚组。与HER2零表达亚组相比，HER2低表达亚组Luminal B型占比更高，且TNBC占比更低。Zhang等[25]研究者也有类似的结论。HER2低表达乳腺癌患者的生存预后与其他两个亚组也存在一定差异，总体队列中149例接受新辅助治疗患者中，HER2低表达乳腺癌亚组的病理完全缓解率明显更低，仅为15.9%；
而HER2零表达亚组为37.5%(P=0.042)，HER2过表达亚组为51.6%(P<0.001)，其中在HER2低表达乳腺癌亚组中，TNBC和Luminal B型的病理完全缓解率在数值上均更低，但Luminal A型肿瘤在数值上更高。而在无病生存率的比较上，HER2低表达亚组与HER2零表达亚组相当(P=0.271)，且不受HR状态、病理完全缓解及分子分型的影响，但进一步研究分析，在各随访时间点HER2低表达亚组复发或进展患者的比例显著低于HER2零表达亚组。Denkert等[8]研究者得出了类似的结论，发现HER2低表达患者的病理完全缓解率显著低于HER2零表达的患者(29.2%vs.39.0%，P<0.001)，但HER2低表达亚组患者的3年无病生存率显著长于HER2零表达的患者(83.4%vs.76.1%)。Jacot等[26]分析了在TNBC中HER2低表达乳腺癌患者的预后价值，显示HER2零表达亚组和HER2低表达亚组的总生存期(Overall Survival，OS)和无复发生存期(Recurrence free survial，RFS)之间并无统计学差异。

2.2 HER2低表达乳腺癌分子学特征

Zhang等[24]进一步分析了HER2低表达乳腺癌患者的分子特征后发现，在检测到的TP53突变中，HER2过表达、HER2低表达及HER2零表达亚组中约80%的突变位点均位于第5～8号外显子，不同亚组突变丰度分别为40.0%、26.0%和67.8%。而在PTEN、GATA3、CBFB、Akt1和PIK3CA等基因的表达上三组也存在明显差异。此外，在HER2零表达和HER2低表达亚组中，TP53突变在TNBC中更常见，但在luminal A亚型中相对不常见，而PIK3CA突变率在TNBC、Luminal A和Luminal B型乳腺癌中并无统计学差异。研究者还进一步探索了各亚组中通常发生突变的信号通路，与HER2过表达和HER2零表达亚组相比，HER2低表达亚组参与PI3K-Akt信号通路的突变显著增多，而由ERBB2所代表的酪氨酸激酶通路中HER2低表达亚组与HER2零表达亚组的突变率无统计学差异。

3.1 ADC单药及其联合方案在HER2低表达乳腺癌中的应用

ADC是由连接子将单克隆抗体与小分子毒性载荷连接而成，通过锚定癌细胞靶点及非特异性内吞的形式选择性传递细胞毒性药物，使其在胞内释放效应分子来实现对肿瘤细胞的杀伤作用[27]。T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-Ⅰ抑制剂(喜树碱类衍生物DXd)连接组成，其独特的药物结构和作用机制使T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中具有显著的疗效[13]。T-DXd的Ⅰ期临床研究DS8201-A-J101[11]纳入了54例HER2低表达乳腺癌患者。结果显示客观缓解率(Objective response rate，ORR)为37.0%(95%CI：24.3%～51.3%)，中位无进展生存期(Progression-free survival，PFS)为11.1个月(95%CI：7.6个月～未达到)，首次在HER2低表达乳腺癌中取得了显著获益。随后T-DXd针对HER2低表达晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验研究DS8201-A-U303(DESTINY-Breast04)在2022年ASCO年会汇报了研究结果[30]，所有患者中，T-DXd组对比医生选择的化疗方案组，其中位PFS(10.1个月vs.5.4个月，HR=0.51)及中位OS(23.9个月vs.17.5个月，HR=0.64)显著优于后者，并且总体安全性可控。此外，其他针对HER2低表达乳腺癌ADC药物的临床研究也正在开展。曲妥珠单抗-多卡马嗪(Trastuzumab duocarmazine，SYD985)是由曲妥珠单抗的主体与可切割连接子以及杜卡霉素有效载荷偶联而成，可于细胞外断裂，从而释放细胞毒性药物成分至肿瘤微环境。Ⅰ期研究(NCT02277717)结果显示[31]，其在HER2低表达人群亚组中ORR与中位PFS均有显著获益。维迪西妥单抗(Disitamab Vedotin，RC48)的细胞毒药物为甲基奥瑞他汀E(Monomethyl auristatin E，MMAE)，MMAE通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂来抑制细胞生长。C001 CANCER Ⅰ期临床试验研究和C003 CANCER ⅠB期临床试验研究结果显示，剂量为2.0 mg/kg的HER2低表达人群的中位PFS达到了5.7个月，ORR为39.6%，亚组分析提示IHC2+/ISH-组获益更高，且RC48的安全性更好。目前RC48-ADC的Ⅲ期C012研究正在开展中[32-34]。

BEGONIA研究探索了Durvalumab(PD-L1抑制剂)联合T-DXd治疗局部晚期或转移性TNBC的疗效与安全性，其中HER2低表达乳腺癌患者也纳入其中。结果显示[35]，HER2低表达乳腺癌队列的ORR为66.7%(8/12)，其中8例患者为疾病稳定，1例患者出现疾病进展，安全性评估显示 38.1%的患者出现3/4级不良安全事件。而同样纳入16例HER2低表达乳腺癌患者的DS8201-A-U105研究[36]探索了Nivolumab(PD-1抑制剂)联合T-DXd的临床疗效，其中HER2低表达乳腺癌亚组中位随访时间12.7个月，ORR为50%，中位PFS为7个月，中位持续缓解时间(Duration of overall response，DOR)为5.5个月。目前与单药相比，ADC与免疫检查点抑制剂用于HER2低表达乳腺癌患者的联合疗效证据不足，有待大规模Ⅲ期临床试验研究数据提供循证依据。

3.2 双特异性抗体(Bispecific antibodes，BsAbs)在HER2低表达乳腺癌中的应用

BsAbs是通过基因工程改造可以同时结合两种不同的抗原表位，因具有“双靶向”的功能，能够发挥同时结合2个靶点的叠加或协同作用[37]。Anbenitamab(KN026)同时靶向HER2结构域Ⅱ和结构域Ⅳ，临床前研究显示，其在HER2低表达乳腺癌细胞株和曲妥珠单抗抗性细胞株具有细胞生长抑制作用[38]。泽尼达妥单抗(Zymeworks，ZW25)与KN026相同，具有双重阻断HER2信号并提高肿瘤细胞清除表面HER2蛋白的能力。临床前研究证明ZW25在HER2低表达乳腺癌小鼠模型中具有58个月的中位生存期，其Ⅰ期临床研究(NCT02892123)在HER2高表达肿瘤中显示出41%的ORR[39-40]，而对于HER2低表达乳腺癌的有效数据暂待公布。ZW49是将Auristatin的细胞毒载荷连接在ZW25上，结合了双特异性抗体和ADC药物的共同特性，该抗体在HER2低表达乳腺癌模型显示出了较好的临床前活性[41]，目前正在进行Ⅰ期临床试验(NCT03821233)。

3.3 肿瘤疫苗在HER2低表达乳腺癌中的应用

肿瘤疫苗通过增强机体对肿瘤特异性抗原(Tumor specific antigen，TSA)或肿瘤相关抗原(Tumor associated antigen，TAA)的识别，激发机体特异性免疫应答杀伤肿瘤细胞[42]。NeliPepimut-S疫苗(E75)由HER2衍生的多肽E75和免疫佐剂粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)组成。该疫苗能与抗原呈递细胞表面的人类白细胞抗原A2/A3分子结合，从而使细胞毒性T淋巴细胞对表达HER2的细胞致敏[43]。一项Ⅱb期临床试验研究入组了275例患者，并被随机分配到GM-CSF联合或不联合NeliPepimut-S的辅助治疗组。经过25.7个月的中位随访期，两组之间的意向治疗人群未见统计学差异，但探索性分析发现，在HER2低表达亚组中，联合NeliPepimut-S的辅助治疗组无病生存率显著提高(92.6%vs.70.2%，P<0.05)[44-45]。然而在该疫苗Ⅲ期临床试验-PRESENT研究中[46]，758例HER2低表达乳腺癌患者的疫苗治疗组和安慰剂组之间显示无病生存期无统计学差异。

HER2低表达乳腺癌因其尚难准确界定的定义、独特的临床病理及分子生物学特征，目前是否可以成为一种新的分子亚型目前仍有争议。此外，T-DXd等药物独特的作用机制，使HER2低表达乳腺癌患者具有显著的临床获益，一些相关的临床研究也已初显成效。此外，T-DXd与免疫检查点抑制剂的联合应用、双特异性抗体以及肿瘤疫苗等也在临床前研究及早期临床研究中取得了令人鼓舞的疗效；
未来，进一步开展大规模的临床验证研究来提供更充足的证据，从而使临床医生对HER2低表达乳腺癌治疗具有更多元化的选择。

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