肾移植术后消化系统恶性肿瘤临床分析

傅茜，李军，费继光，刘龙山，邓荣海，王长希（中山大学附属第一医院器官移植科，广东 广州 510080）

恶性肿瘤是肾移植术后患者带有功能移植肾死亡的重要原因之一［1-3］。因此，管理长期存活的肾移植术后患者，恶性肿瘤是不可忽视的部分。欧美的病例报道中，肾移植术后唇癌、皮肤癌和血液系统恶性肿瘤的发病比例较高［4］。国内的荟萃分析，以泌尿系统、消化系统和血液系统恶性肿瘤居多［5］。目前有诸多关于泌尿系统肿瘤的报道，关于消化系统肿瘤的临床分析较少。本院曾对肾移植术后恶性肿瘤的患者进行统计分析，其中消化系统恶性肿瘤占比最高［6］。本研究对中山大学附属第一医院近年随诊的肾移植术后并发消化系统恶性肿瘤患者进行回顾性分析，总结临床诊治经验，现报告如下。

1.1 一般情况：回顾性分析2000 年1 月至2022 年7 月，本院随诊的肾移植术后并发消化系统恶性肿瘤56 例。56 例患者中，男性44 例，女性12 例，年龄为25 ～73 岁，平均年龄为54.29 岁。患者的原发疾病包括肾小球肾炎35 例（62.5%），糖尿病肾病10 例（17.9%），高血压肾病5 例（8.9%），多囊肾4 例（7.1%），双肾结石2 例（3.6%）。53 例患者为首次肾移植术后，3 例患者为再次肾移植术后。其中12 例患者合并糖尿病病史，6 例合并胆囊结石。

肾移植术后免疫抑制剂治疗方案包括：
他克莫司+ 吗替麦考酚酸钠+ 泼尼松 16 例（28.6%），他克莫司+ 吗替麦考酚酯+ 泼尼松 14 例（25%），环孢素+吗替麦考酚酯+泼尼松 22 例（39.3%），环孢素+吗替麦考酚酸钠+ 泼尼松 4 例（7.1%）。

1.2 消化道恶性肿瘤发病情况：消化道恶性肿瘤诊断时间为肾移植术后1 ～26 年，中位时间为移植后8 年。56 例患者中，食管癌2 例，胃癌10 例，肝癌26 例，胰腺癌3 例，法特壶腹部肿瘤2 例，肠癌13 例。有1 例患者在发现胃窦黏膜内癌后7 年，新发膀胱癌。1 例患者于确诊膀胱癌1 年后确诊肝细胞癌，1 例患者确诊膀胱癌后，经过3 年治疗后新发胃癌。

1.3 恶性肿瘤的诊断：肾移植术后新发消化道恶性肿瘤结合随访期间患者的临床症状、实验室及影像学检查结果，包括胃肠内镜、CT 和/或MR、肝炎病毒学检测、消化道肿瘤标记物，以及恶性肿瘤经穿刺活检或手术病理学确诊。

肝细胞癌22 例患者中，15 例患者HBsAg（+），其中7 例患者HBV-DNA ＞100 U/L。

HCV-Ab（+）3 例，HCV-RNA 均＜15 U/L。1 例 患 者 HBV-Ag（+）并HCV-Ab（+）， HBV-DNA ＜20 U/L， HCV-RNA ＜15 U/L。

肝细胞癌22 例患者中，12 例甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）阳性。其余34 例患者中，AFP 阴性，18 例癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（+），18 例糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）（+），13 例 糖 类 抗 原125（carbohydrate antigen 125，CA125）（+），6 例鳞癌抗原SCC（+）。

各种肿瘤病理类型如表1 所示，其中胰腺癌3 例均无直接活检病理，壶腹部癌1 例未行活检。

表1 各种肿瘤病理类型

1.4 恶性肿瘤的治疗：采用外科手术为主，辅以介入手术、射频消融和化疗等综合治疗。其中22 例患者行外科手术切除肿瘤，7 例患者行介入手术或射频消融，8 例患者接受了化疗，1 例食管癌患者接受了放疗。其中1 例肠癌患者行右半结肠根治性切除术加mFOLFOX6 方案化疗5 次。3 例肝癌患者接受了肝移植手术。5 例患者在确诊肿瘤时已经全身转移，处于疾病晚期，仅予对症支持治疗。11 例患者放弃治疗。

免疫抑制剂的调整，包括6 例患者停用免疫抑制剂，恢复规律血液透析。其余患者免疫抑制剂减量1/2 ～1/3。18 例患者的霉酚酸类药物转换为雷帕霉素。

56 例患者在确诊消化道恶性肿瘤后存活时间1 个月～11 年。除外6 例停用免疫抑制剂的患者，其余患者未观察到发生急性排斥发应。

食管癌的1 年生存率为50%，存活的患者1 例移植肾功能良好。

胃癌10 例患者的1 年生存率为70%。其中1 例为胃窦黏膜内癌，在胃镜下行局部肿瘤黏膜切除，7 年后因发现膀胱癌行膀胱切除术加回肠代膀胱术，术后存活4 年时间。其中1 例患者行肿瘤切除术后即停用免疫抑制剂，移植肾失功恢复血透透析，其余患者移植肾功能维持良好稳定，5 例患者带功死亡。

肝癌26 例患者的1 年生存率为50%。3 例肝癌患者接受了肝移植手术，1 例患者在1 年后移植肝复发肝细胞癌。3 例患者在肿瘤切除术后即停用免疫抑制剂，移植肾失功恢复血透透析，存活时间分别为6、4、2 年。其余患者移植肾功能维持良好稳定，20 例患者带功死亡。

胰腺癌3 例患者，有2 例在确诊肿瘤后1 个月死亡，1 例在6 个月后死亡。壶腹部肿瘤2 例中，1 例存活3 个月，1 例存活3 年。以上6 例均为移植肾功能良好。

肠癌13 例患者的1 年生存率为76.9%。2 例患者在肿瘤切除术后即停用免疫抑制剂，移植肾失功恢复血透透析，存活时间分别为7 年和1 年。11 例患者移植肾功能维持稳定，8 例患者带功死亡。

肾移植后肿瘤的发病相较于普通人群，总发病率明显升高，各系统发病率在不同地区不同人群存在差异［7］。国内的北方地区多家医院曾报道泌尿系统移行细胞癌最为常见［8］，南方地区医院报道结直肠癌发病率最高，其次为肝癌［9］。本中心处于华南地区，同样突出的表现为消化系统肿瘤。肾移植后肿瘤的发病和与肾移植相关的特殊因素有关。肾移植术后患者因长期口服免疫抑制剂，预防发生针对移植肾的排斥反应，但同时也使得免疫功能低下，免疫监视功能减弱，容易罹患肿瘤［10-12］。本研究中，有3 例患者甚至先后发生消化系统和泌尿系统的不同组织学来源的肿瘤，说明其免疫水平和免疫监视能力持续低下。

本院的肾移植术后消化系统肿瘤患者中，占比最高的是肝癌，分析其中的原因，可能与乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染有关［13］。本研究中，肝细胞癌的患者中有81.8%曾经感染HBV 和/或HCV，且43.75%的HBV 感染者表现出病毒高载量的情况，没有得到很好地控制。由此，值得关注的是，应该积极防治肝炎病毒感染，建议移植术前接种乙肝疫苗。术后重视乙型肝炎病毒的控制，不宜随意减停抗乙肝病毒药物，定期检测HBV-DNA和肝功能，如果出现病毒再激活应及时更换抗乙肝药物。一旦发现丙型肝炎病毒感染，尽早用药进行根治。另外，EBV 感染容易导致移植后淋巴细胞增殖疾病，还可能引起平滑肌肉瘤［14］。在本研究中，有1 例肝脏的EBV 相关的平滑肌肿瘤，属罕见类型的肿瘤，同样与病毒感染相关。虽然病毒感染是器官移植受者和普通人群发生肿瘤的共同的危险因素，但是移植后低免疫状态，可使得病毒更容易介入宿主细胞的生长调控，改变宿主细胞基因的表达，参与恶性化过程［15］。

消化系统肿瘤的存活率取决于诊断肿瘤时肿瘤的病灶大小、分期和组织学分化程度，以及是否存在远处转移。由于消化系统与人体的营养状态密切相关，容易发生肝转移和腹腔淋巴结转移，肾移植术后一旦发生消化系统肿瘤，往往提示预后不良。消化系统肿瘤可以通过内镜检查、超声、CT、MR 和病理检查确诊，其难点在于早期诊断［16］。腹痛和腹泻是常见症状，早期可无明显表现。肾移植患者由于长期口服的免疫抑制剂，胃肠道不良反应较为常见［17］，有可能导致患者思想上对消化系统肿瘤发生的警觉性降低。定期胃肠镜检查，影像学检查和肿瘤标记物是发现消化道肿瘤的良好策略［18］。AFP 与肝细胞癌的关系较为明确。CEA、CA19-9 和CA125 升高对早期发现消化系统肿瘤，也有重要的提示意义。

对于肾移植术后消化系统恶性肿瘤治疗，首选手术切除，包括切除肿瘤或对肿瘤进行减体积。根据肿瘤的组织学分型、免疫组化和分子病理结果，可选用合适的化疗方案进行治疗。由于多数化疗药物有肝肾毒性和骨髓抑制的不良反应，应根据患者肝肾功能指定合适的药物剂量，化疗过程中应监测肝肾功能和血常规，根据患者对药物的耐受程度，随时调整化疗药物的用量［19］。近年来，肿瘤靶向治疗及免疫疗法在消化道恶性肿瘤应用也越来越多，且疗效可观［20］。也可以积极尝试靶向药物，增加治愈或控制肿瘤的机会。免疫检查位点抑制药物通过阻断CD28/细胞毒T 淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）等检查点正向调控T 细胞免疫应答［21-22］，在发挥强大的抗肿瘤活性的同时，因机体免疫系统的非特异性激活等原因而导致出现一系列免疫相关不良事件。对于免疫检查位点抑制药物在器官移植患者的使用目前存在争议，有报道此类药物容易导致急性排斥反应和药物性肾损伤［23］。也有分析认为排斥反应并非导致器官移植术后肿瘤患者的主要死亡原因［24］。

鉴于移植后肿瘤的发生与免疫抑制相关，本中心针对肾移植后确诊恶性肿瘤的患者，均将其免疫抑制剂在原来基础上减量1/2 ～1/3，本研究中未观察到出现急性排斥反应。少数患者在肿瘤切除手术后停用免疫抑制剂，移植肾失功并恢复透析治疗，有可能对延长患者的生存时间有帮助。因观察例数较少，不能很好地评价停用免疫抑制剂恢复透析对于延长患者生存时间带来的获益。而且，肾功能的减退又对抗肿瘤药物的使用产生限制。因此，停用抑制剂可能更适合于确诊肿瘤时，已经存在移植肾功能不全的患者。雷帕霉素被认为可作为移植受者发生恶性肿瘤时免疫抑制治疗方案的主要药物，停用钙调磷酸酶抑制剂或吗替麦考酚酯，更换为雷帕霉素，既能控制肿瘤进展，又能保持移植肾功能良好，有利于延长患者生存时间［25］。

综上所述，消化系统恶性肿瘤是肾移植术后的重要并发症，其中以肝癌和胃癌、肠癌较为常见。移植患者罹患消化系统恶性肿瘤与免疫抑制剂应用和病毒感染等因素相关。建议对肾移植患者合理应用免疫抑制剂，防治病毒感染，定期筛查肿瘤。发生肿瘤后采用以手术为主的综合治疗方式，尽可能延长生存时间并保证良好的移植肾功能。

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