免疫检查点抑制剂在肝癌肝移植中的应用进展

霍志昊，吴迪（天津市第一中心医院器官移植科，天津 300192）

原发性肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一，居肿瘤发病率第6 位，病死率第4 位［1-3］。我国每年新发肝癌46.6 万人，死亡42.2 万人，分别达到全球的55.4%和53.9%［4］。肝移植术是目前肝癌合并失代偿肝硬化的有效治疗方式，其术后复发转移是影响受者长期生存的重要因素，肝癌肝移植术后一旦发生复发转移，疾病将迅速进展［5-7］。近年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的免疫治疗在中晚期肝癌系统治疗中取得突破性进展，但其在肝移植患者上的应用仍然存在争议［8］。ICIs 虽然起到抗肿瘤作用，但其增强免疫功能的作用也可能增加排斥反应的风险。本文从肝癌肝移植术前、术后应用ICIs 的研究进展方面进行综述，并探讨肝癌肝移植应用ICIs 的治疗策略。

免疫治疗可以分为：过继性免疫治疗、间接非免疫性治疗和主动免疫治疗。过继性免疫治疗主要包括嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法（chimeric antigen receptors-modified T cell，CAR-T）、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）治疗。间接非免疫性治疗包括溶瘤病毒治疗、节律化疗。主动免疫治疗主要包括一般免疫疗法、肿瘤疫苗和ICIs［9］。ICIs 通过阻断免疫检查点通路，释放机体抗肿瘤免疫的单克隆抗体［10］。ICIs 主要包括：抗细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）、 程 序 性 死 亡 受 体-1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）。ICIs 对于肝癌的治疗有特别的优势：① 肝癌对传统的细胞毒性化疗反应不佳。② 肝癌多存在慢性肝炎的背景，可导致肿瘤细胞的耗尽和免疫逃逸。③ 肝脏具有独特的免疫学特性，富含多种免疫细胞，尤其是天然免疫细胞，如NK细胞。④ 肝脏被认为是免疫特惠器官，肿瘤免疫在一定程度上受到抑制［11］。

自2011 年FDA 批准第一个免疫检查点抑制剂单克隆抗体以来，已有8 个ICIs 被批准针对19 种不同癌症类型的CTLA-4（伊匹单抗）、PD-1（纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、多塔利单抗）或PD-L1（阿替利珠单抗、阿维单抗、德瓦鲁单抗）。2019 年Feun 等［12］对28 例不能切除的肝癌患者应用帕博利珠单抗的2 期研究显示，1 例完全缓解，8 例部分缓解，总有效率为32%，中位无进展生存期为4.5 个月，中位总生存期为13 个月。IMbrave 150 试验表明，对于不可切除的肝癌，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在总体生存率（19.2 个月比13.4 个月）、无进展生存率（6.9 个月比4.3 个月）、客观应答率（8% 比1%）等方面，均优于索拉非尼［13］。基于良好的试验结果，阿替利珠+贝伐珠单抗方案已被美国国家综合癌症网络、欧洲肿瘤内科学会、中国临床肿瘤学会推荐作为晚期肝癌的一线治疗方案。

总之，肝癌的免疫治疗已从基础走向临床，成为临床晚期肝癌的重要治疗方案。随着更多临床研究结果的公布，以ICIs 为基础的联合方案有望在肝癌的综合治疗中发挥更加重要的作用。

由于特殊的免疫抑制状态和潜在的排斥反应风险，ICIs 在肝移植患者中的应用存在争议。对于肝癌肝移植患者ICIs 的应用主要包括以下3 个方面：① 移植前桥接治疗。② 术后肿瘤复发的治疗。③ 术后新发肿瘤的治疗。

2.1 ICIs 在肝移植术前桥接治疗中的应用：美国肝病研究协会建议，超过米兰标准的患者在成功降级为米兰标准后可考虑接受肝移植，ICIs 可能使肿瘤负荷超米兰标准的患者降为米兰标准［14］。在Checkmate-459 的3 期临床试验中，晚期肝癌应用纳武单抗治疗获完全缓解率为4%，部分缓解率为12%［15］。在3 期CheckMate-040 试验中，用帕博利珠单抗治疗可获得完全缓解率为2.2%，部分缓解率为16.2%［16］。

限制ICIs 使用的一个主要问题是可能增加急性排斥反应的风险并导致移植物丢失［11］。目前为止，总计6 篇关于ICIs 在肝细胞癌移植前桥接治疗的报道 （表1）［17-22］。多数患者是男性（85%），除1 例患者外都接受了联合治疗，77%患者通过桥接治疗在移植前符合米兰标准，其余符合UCSF 标准，ICIs 治疗时间从6 周到2 年以上不等，从最后1 次应用ICIs到肝移植的间隔时间为1 ～253 d。2 例患者术后发生轻度排斥反应，经调整免疫抑制后好转。2 例患者术后早期死于肝功能衰竭。其中1 例使用纳武单抗作为桥接治疗，最后1 剂免疫治疗8 d 后行肝移植，术后5 d 出现急性肝坏死，应用大剂量激素和ATG治疗，效果不佳，患者于第10 天死亡。另1 例患者应用特瑞普利单抗联合仑伐替尼桥接治疗，停用免疫治疗93 d 后行肝移植，患者术后肝功能未恢复，于术后第3 天死亡。2 例患者在病理学均无明显的排斥反应。

表1 肝移植前接受ICIs 作为桥接治疗患者汇总

2.2 ICIs 在肝癌肝移植术后复发中的应用：术后复发是影响肝癌肝移植生存率的主要因素之一，文献报道肝癌肝移植术后5 年肿瘤复发率可达 20.0%～57.8%［23］。肝移植后复发患者的常见治疗方式包括介入治疗、射频、靶向治疗等，当这些治疗方式效果不佳时，ICIs 可能成为患者唯一的机会［24］。对于肝移植术后复发的患者，抗排斥反应治疗与抗肿瘤的免疫治疗可能存在冲突。一方面，免疫抑制药物可能削弱ICIs 的疗效；
另一方面，ICIs 可能诱发严重的移植物排斥反应甚至移植物丢失。因此，早期所有ICIs 的临床试验都排除了实体器官移植受者，目前，国内外仅有数篇有关肝癌肝移植术后使用免疫检查点抑制剂药物的相关病例报道。

Kumar 等［25］报道了64 例器官移植术后ICIs 治疗的病例报道，其中包括39 例肾移植、19 例肝移植、5 例心脏移植及1 例角膜移植患者，ICIs 的整体应答率为36%、疾病控制率为45%，与非移植人群相仿。由此可见，免疫抑制剂对ICIs 的疗效并无显著影响。Abdelrahim 等［26］回顾了48 例患者接受ICIs治疗的器官移植患者，肝移植患者19 例，其中10例诊断为肝癌复发，总体缓解率为21%，移植排斥反应发生率为37%。相对于PD-1/PD-L1、CTLA4 抑制剂引起的排斥反应较少。DeLeon 等［27］报道了7 例肝移植术后复发应用ICIs 的患者，其中2 例患者出现排斥反应，1 例发生多器官衰竭死亡，无进展生存期和中位总体生存期分别为1.1（0.3 ～21.1）个月和1.8（0.7 ～21.1）个月。在Gassmann 等［28］的研究中，29 例应用ICIs 的器官移植病例，13 例发生了排斥反应（45%），其中11 例肝移植受者中有3 例发生了排斥反应（37%），纳武单抗、伊匹单抗和帕博利珠单抗，排斥率分别为56%、36%和33%。另一项研究回顾了14 例肝移植受者接受ICIs 治疗的报告，排斥反应发生率为28%，出现排斥反应的中位数时间在免疫治疗后3 周，患者的OS、中位总体生存期分别为1.2 个月［29］。

针对肝移植术后使用ICIs 后出现排斥反应的机制目前尚无定论，有说法认为和细胞免疫应答的激活相关，靠通过激活CD8+效应T 细胞，抑制调节性T 细胞来激活细胞免疫，引起排斥反应。

总之，目前多数临床数据都是单一病例报道，数据量偏少，复发时间、ICIs 类型、疗程均不尽相同，难以得出确切结论。

2.3 ICIs 在肝移植术后新发肿瘤中的应用：实体器官移植患者需终生服用免疫抑制剂，术后出现新发肿瘤风险高于正常人群，且预后差。根据UNOS 数据，实体器官移植后发生肿瘤占总移植病例为 6.06%，以黑色素瘤最为常见［30］。Aguirre 等［31］报道，20 例实体器官移植术后新发肿瘤应用ICIs 患者，60%发生排斥反应。不同器官移植类型排斥反应发生率不尽相同，肾移植术后应用ICIs 排斥反应发生率为65%，肝移植为50%。使用不同ICIs 制剂发生排斥反应也不一致，其中单独使用纳武单抗排斥反应发生率为73%。文章建议肝移植术后新发肿瘤在一线治疗无效情况下，可以考虑应用ICIs，但仍需考虑排斥反应和免疫相关并发症。

如何提高ICIs 在肝癌肝移植患者术前、术后应用的效率，使得机体发挥抗肿瘤作用的同时尽可能的保障移植物的安全性，是肝癌肝移植ICIs 治疗的主要研究方向。

3.1 停用ICIs 到移植手术的间隔时间：移植前应用ICIs 使免疫系统进入“过度活跃”的状态，但随着ICIs 的持续应用，免疫系统将逐渐恢复到可安全行肝移植的免疫状态。此外，移植期间应用大量的免疫抑制剂将进一步抑制免疫系统以保护移植物，进一步中和ICIs 的影响。ICIs 和移植之间的时间间隔过短可能会增加急性排斥反应的风险［32］。通常药物间隔时间根据药物半衰期设定，但ICIs 药理靶点的高占有率可保持很长的时间，如纳武单抗的半衰期为12 ～20 d，但在单次输注2 个月以上，观察到超过70%的PD-1 分子持续占据循环T 细胞［33-34］。笔者认为应至少间隔3 个半衰期再行肝移植术，以减少相关并发症的风险期。但由于移植时间具有不确定性，一般在患者进入移植列表且病灶稳定情况下停用ICIs，并采用其他一线治疗控制病情。目前仍用多个临床试验对ICIs 移植前桥接治疗的安全性和有效性进行评估［35-36］。

3.2 肝组织活检：免疫检查点分子在肿瘤组织中的高表达预示着较高的治疗应答率，而在移植物组织中的高表达则可能提示排斥反应风险偏高。Deleon 等［28］对5 例肝移植术应用PD-L1 患者进行肝活检，发现2 例PD-L1 阳性受者都发生了排斥反应，另3 例阴性者均未出现排斥反应。这表明，检测PD-L1 在移植物中表达水平不仅可以预测PD-1/PD-L1 抑制剂肿瘤治疗应答率，也可预测排斥反应发生率。复旦大学附属华山医院建议常规在选择ICIs 治疗方案前进行肝活检，如PD-L1 表达阴性者接受PD-L1 单抗治疗，如PD-L1 阳性表达，则可考虑使用CTL4 抑制剂［37］。

3.3 免疫抑制剂的应用方案：免疫抑制剂与ICIs 在作用机制上恰恰相反，ICIs 的作用机制是阻止发出“关闭”信号，促使T 细胞杀死癌细胞，而免疫抑制剂的作用机制是通过阻止/抑制细胞活化、细胞因子的产生、分化和/或增殖来预防同种异体移植排斥反应［38-39］。理论上，免疫抑制剂的使用会影响ICIs 在围移植期疗效，然而，目前的研究证实激素、他克莫司的使用并不会拮抗ICIs 的疗效。

Bruyn 等［40］报道在肾移植患者中使用ICIs 剂出现高达45%的排斥反应，免疫抑制方案均为单用激素。使用低剂量的多种免疫抑制剂联用，可能在减少排斥反应的同时不影响ICIs 作用。mTOR 抑制剂作为有抗肿瘤作用的免疫抑制剂，可延长肝癌肝移植受者的生存期，因此，应用ICIs 治疗患者可考虑更换西罗莫司或依维莫司抗排斥反应治疗［41］。Esfahani 等［42］报道，1 例肾移植术后新发黑色素瘤的患者，应用帕博利珠单抗导致排斥反应及结肠炎，加用西罗莫司在促进同种异体移植耐受的同时，产生了持续的抗肿瘤疗效。但是目前还没有研究支持以mTOR 抑制剂为基础的抗排斥反应方案，可以更好地预防移植排斥反应，并且维持肿瘤杀伤作用。

3.4 ICIs 诱发排斥反应的治疗：ICIs 诱发排斥反应可危及生命，有效的预防和治疗干预在临床实践中至关重要。因ICIs 发挥作用需要完整的 T 细胞反应，是否同时使用糖皮质激素治疗仍然存在争议。Barnett 等［43］报道，肾移植术后患者应用ICIs，为避免排斥反应预防性应用大剂量糖皮质激素治疗，并未影响受者的抗肿瘤效果。

对于ICIs 诱发的急性排斥反应，多数中心选择大剂量激素单药冲击的治疗方法，但仍有70%的急性排斥反应最终发展至移植物丢失［28］。接受ICIs治疗的人群中，只有29%的同种异体移植排斥反应患者在整个治疗过程中得到了挽救，多数患者仍发生移植物功能衰竭。血浆置换可以快速循环清除抗体，从而减轻免疫治疗诱导的排斥反应［29］。此外，ATG 和阿伦单抗也报道成功用于肝移植的急性排斥反应，但还需要进一步的研究［44-45］。

由于排斥反应存在不良后果，因此通常在常规药物治疗失败后才会使用ICIs。我们建议将 ICIs 治疗作为肝癌肝移植术前桥接治疗和术后治疗的二线方案之一，在一线治疗无效的情况下，根据患者的具体情况、潜在的肿瘤学效益以及排斥反应发生的可能性，尽早决定是否使用。

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