钯催化炔丙醇与叔丁基异腈选择性合成吡咯并呋喃衍生物和氨基甲酸酯

林俊旭， 习志威， **平， 王迎春

（1. 吉首大学化学化工学院, 武陵山地区民族药解析与创制湖南省工程实验室, 吉首 416000；
2. 中国电建集团中南勘测设计研究院有限公司, 长沙 410014）

异腈作为非常重要的合成砌块被广泛应用于药物分子、 天然产物及具有潜在生物活性的无环、 碳环和杂环化合物的构建［1～3］. 钯是一种多功能、 应用最广的过渡金属， 能够活化多种官能团. 近几年，钯催化下异腈参与的各类反应， 特别是异腈插入反应和偶联反应已被广泛研究及应用［4～8］. 与Ni， Ag，Co， Rh和Cu等过渡金属催化相比， 钯催化异腈参与的多种反应具有可预测性、 良好的官能团兼容性、高度的选择性、 高效的转化率及原子经济性等优势［9～14］.

炔丙醇是一类高活性试剂， 具有羟基与碳碳三键双重反应位点， 且羟基与碳碳三键的邻近使得炔丙醇具有与孤立炔不同的反应性能. 近年来， 钯催化下炔丙醇及其衍生物的转化反应在有机合成中被广泛应用， 以高收率提供了各种有价值的烯丙基化合物［15，16］、 二取代烯丙基化合物［17，18］、 杂环及碳环［19～22］. 然而， 钯催化下炔丙醇及其衍生物与异腈的反应迄今鲜见报道. 2014年， Reddy等［23］设计合成了1-（o-羟基/氨基苯基）炔丙醇底物， 与异腈在钯催化下合成了一系列苯并呋喃乙酰胺与吲哚乙酰胺.2016和2017年， Jiang等［24］与Zhu等［25］先后报道了钯催化下炔丙醇衍生物（炔丙基碳酸酯）、 异腈与水或醇的三组分反应， 通过对催化体系配体、 碱及温度的控制， 高选择性合成了呋喃并［3，4-b］吡咯衍生物、 亚氨基吡咯酮及多取代吡咯. 本课题组一直从事过渡金属催化下异腈的单插入［26～28］、 双插入［29］及多重插入［30，31］反应构筑含氮化合物的研究.

本文报道了钯催化下炔丙醇与叔丁基异腈反应高选择性合成吡咯并呋喃衍生物和氨基甲酸酯. 在10%（摩尔分数）Pd（OAc）2与110%（摩尔分数）LiBr存在下， 一分子炔丙醇与三分子叔丁基异腈在水的参与下发生“有序的”异腈三重插入反应， 以53%～81%的产率生成了吡咯并呋喃衍生物；

当用Pd（PPh3）4代替Pd（OAc）2， K3PO4代替LiBr时， 则高选择性地生成了氨基甲酸酯. 研究结果表明， 吡咯并呋喃衍生物中的氧来自水， 而氨基甲酸酯中的羰基氧来自空气的氧气.

1.1 试剂与仪器

醋酸钯、 四（三苯基磷）钯、 双（三苯基膦）二氯化钯、 ［1，1"-双（二苯基膦基）二茂铁］二氯化钯、 氯化钯、 溴化锂、 磷酸钾、 三氯化铁、 二氯化钴、 二氯化镍、 醋酸铜、 碳酸铯、 碳酸钠、 氟化铯、 叔丁胺、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、 二氯乙烷、 二甲基亚砜、 乙腈、 1，4-二氧六环、 3-苯基-2-丙炔-1-醇、 3-丁炔-2-醇、 肉桂醇、 叔丁基异腈及取代碘苯， 分析纯， 萨恩化学技术（上海）有限公司；

柱层析硅胶（200～300目）， 青岛海洋化工有限公司；

参照文献［24］方法合成芳基炔丙醇原料.

AVANCE Ⅲ 400型超导核磁共振波谱仪（NMR， 以CDCl3为溶剂，1H NMR以TMS或CHCl3为标准，13C NMR以CHCl3为标准）， 瑞士Bruker公司；

Exactive质谱仪［MS， 配置电喷雾离子源（ESI）］， 美国赛默飞世尔科技公司；

WRS-1A型熔点仪， 上海精密科学仪器公司.

1.2 实验过程

1.2.1 吡咯并呋喃衍生物的合成 以化合物2a的合成为例. 在50 mL反应管中加入0.2 mmol 3-苯基-2-丙炔-1-醇（1a）、 0.64 mmol叔丁基异腈、 0.6 mmol H2O和2 mL无水甲苯， 搅拌溶解；

随后加入0.02mmol Pd（OAc）2和0.22 mmol LiBr. 将反应管于100 ℃加热搅拌2～4 h， 并用薄层层析法（TLC）跟踪反应. 反应结束后将体系冷却至室温， 反应液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤2～3次， 有机相用无水Na2SO4干燥、 过滤， 随后将滤液旋转蒸发得到粗产品；

然后经柱层析［洗脱剂：V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶20］得到化合物2a. 采用相同方法合成化合物2b～2k. 各产物的物态、 熔点和高分辨质谱数据列于表1， 核磁共振波谱数据列于表2， 核磁共振波谱谱图见本文支持信息图S1～图S22.

1.2.2 氨基甲酸酯的合成 以化合物3a的合成为例. 在50 mL反应管中加入0.2 mmol 化合物1a、0.24 mmol叔丁基异腈和2 mL无水甲苯， 搅拌至溶解， 随后加入0.02 mmol Pd（PPh3）4和0.22 mmol K3PO4. 将反应管于100 ℃加热搅拌2 h， 并用薄层层析法（TLC）跟踪反应. 反应结束后冷却至室温， 反应液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤2～3次， 有机相用无水Na2SO4干燥、 过滤， 随后将滤液旋转蒸发得到粗产品， 然后经过柱层析［洗脱剂：V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶25］得到产物3a. 采用相同方法合成化合物3b～3j. 各产物的熔点、 物态和高分辨质谱数据列于表3， 核磁共振波谱数据列于表4， 核磁共振波谱谱图见本文支持信息图S23～图S42.

Table 1 Appearance, yields, melting points and HRMS data of compounds 2a—2k

Table 2 1H NMR and 13C NMR data of compounds 2a—2k

Table 3 Appearance, yields, melting points and HRMS data of compounds 3a—3j

Table 4 1H NMR and 13C NMR data of compounds 3a—3j

2.1 吡咯并呋喃衍生物合成反应的条件优化

以化合物1a和叔丁基异腈的反应为模板， 对反应条件进行了探索. 由表5可见， 以10%（摩尔分数）的Pd（OAc）2为催化剂， 甲苯（未除水）为溶剂， 于100 ℃反应2 h， 以25%的产率得到一种亮黄色固体产物（表5中Entry 1）. 该产物结构经核磁共振波谱、 X射线单晶衍射表征证明为多取代吡咯并呋喃亚胺（2a）.该反应中， 1分子化合物1a与3分子叔丁基异腈反应， 一步构建了吡咯及呋喃2个杂环. 当采用无水甲苯为溶剂， 向体系中加入300%（摩尔分数）的水， 产率可提高至51%（表5中Entry 2）.为了进一步提高产率， 在水的参与下， 尝试加入Cs2CO3， Na2CO3，tBuNH2， LiBr及CsF等碱（表5中Entries 3～7）， 发现当加入110%（摩尔分数）LiBr时， 产率可提高至73%（表5中Entry 6）. 在LiBr存在下， 钯盐都有一定催化效果（表5中Entries 8～11）. 而其它金属盐如FeCl3， CoCl2， NiCl2和Cu（OAc）2等得不到任何产物（表5中Entries 12～15）. 经溶剂筛选发现， 甲苯的效果较好（表5中Entry 6vs. Entries 16～20）. 最终优化的反应条件：
化合物1a，0.2 mmol；

叔丁基异腈， 0.64 mmol， 320%（摩尔分数）；
H2O， 0.6 mmol， 300%（摩尔分数）；

Pd（OAc）2， 0.02 mmol， 10%（摩尔分数）；

LiBr， 0.22 mmol， 110%（摩尔分数）；

于2 mL无水甲苯溶剂中100 ℃下反应2 h.

Table 5 Optimization of reaction conditions for synthesis of pyrrolofuran derivativesa

a. Reactions conditions：
compound 1a（0.2 mmol）， tert-butyl isocyanide（0.64 mmol）， H2O（0.6 mmol）， catalyst（0.02 mmol）， additive（0.22 mmol） in solven（tultra-dry， 2 mL） at 100 ℃ for 2 h（except for entry 1 and entry 2）；

b. isolated yield of pure product based on compound 1a；

c. reactions conditions：
compound 1a（0.2 mmol）， tert-butyl isocyanide（0.64 mmol）， Pd（OAc）（20.02 mmol） in toluene（2 mL） at 100 ℃ for 2 h；

d. reactions conditions：
compound 1a（0.2 mmol）， tert-butyl isocyanide（0.64 mmol）， H2O（0.6 mmol）， Pd（OAc）2（0.02 mmol） in toluene（ultra-dry， 2 mL） at 100 ℃ for 2 h.

2.2 吡咯并呋喃衍生物的合成底物拓展

在优化的反应条件下， 通过改变炔丙醇的R1与R2基团及异腈的结构进一步研究了该反应的底物适用范围. 如Scheme 1所示， 首先， R1可以为甲基和氢；

其次， 芳环上R2取代基可以为氢（Scheme 1中2a）、 甲基（Scheme 1中2c， 2d和2e）、 卤素（Scheme 1中2g）、 三氟甲基（Scheme 1中2h）以及乙酰基（Scheme 1中2i）等. 对于芳基炔丙醇， 无论R2为吸电子基团还是推电子基团， 无论是邻位、 间位还是对位取代， 均能以中等至良好的产率得到相应的吡咯并呋喃衍生物. 带有萘与杂环结构的炔丙醇底物也能顺利参与反应（Scheme 1中2j和2k）. 而当芳香环换成其它脂肪取代基时， 都不能得到相应的产物（如Scheme 1中2l）. 此外， 对于异腈底物， 除了叔丁基异腈， 其它结构的异腈如苄基异腈、 苯基异腈和对甲苯磺酸基异腈等在该体系中没有反应活性.

Scheme 1 Synthesis of pyrrolofuran derivatives by palladium catalyzed reaction of propargyl alcohol,tert-butyl isocyanide and water

2.3 氨基甲酸酯合成的底物拓展

在合成吡咯并呋喃衍生物反应条件的优化过程中， 当以10%（摩尔分数）Pd（PPh3）4为催化剂时， 除了能得到产率为35%的吡咯并呋喃衍生物外， 还以15%的产率得到一种黄色油状物. 该产物经核磁共振波谱及高分辨质谱确定为含炔基的氨基甲酸酯（3a， Scheme 2）， 反应中一分子芳基炔丙醇与一分子叔丁基异腈发生氧化偶联反应. 近年来， 氨基甲酸酯在医药、 化工、 农药、 食品和化妆品等方面有着越来越来重要的应用［32～34］. 然而， 氨基甲酸酯的传统制备方法是通过光气等与相应的胺类化合物反应合成， 原料毒性大， 且反应过程中产生的氯化氢易造成环境污染. 该实验结果有望通过控制反应条件，实现由炔丙醇与异腈来制备氨基甲酸酯. 通过一系列的条件优化（详见本文支持信息表S2）， 发现当以1%（摩尔分数）Pd（PPh3）4为催化剂， 110%（摩尔分数）的K3PO4为碱， 甲苯（无水）为溶剂， 于100 ℃下反应2 h， 化合物3a的产率提高到74%， 而只有微量的吡咯并呋喃衍生物2a被检测到.

确定较优的反应条件后， 考察了底物的适用范围. 如Scheme 2所示， 炔丙醇的R1基团同样可以为甲基和氢（Scheme 2中3a和3b）；

R2基团可以为推电子取代基（Scheme 2中3c， 3d， 3e和3f）， 也可以是吸电子取代基（Scheme 2中3g和3h）， 特别是当R2为活泼的碘时， 也能以61%的产率得到相应的氨基甲酸酯. 此外， 肉桂醇也能够顺利转化为相应产物（Scheme 2中3j）. 遗憾的是饱和脂肪醇不能参与反应，除了叔丁基异腈， 其它结构的异腈都不是有效底物.

Scheme 2 Synthesis of carbamates by palladium catalyzed reaction of propargyl alcohol and tert-butyl isocyanide

2.4 机理研究

为了探索钯催化炔丙醇与叔丁基异腈反应的机理， 进行了一系列的控制实验研究， 如Scheme 3所示. 首先， 采用超干甲苯作溶剂， 分别向2个标准体系中加入300%（摩尔分数）的H218O， 以70%的产率得到吡咯并呋喃衍生物［18O］-2a［Scheme 3（i）］， 而未检测到相关的氨基甲酸酯［18O］-3a产物［Scheme 3（ii）］. 在标准条件下， 将生成氨基甲酸酯的反应置于18O2中， 以68%的产率得到［18O］-3a［Scheme 3（iii）］. 结果表明， 吡咯并呋喃衍生物中的氧来自水， 而水不参与氨基甲酸酯的形成， 氨基甲酸酯中的羰基氧来自空气中的氧气. 而在无氧氮气氛围下， 只能检测到微量的产物2a， 说明空气中的氧气对吡咯并呋喃衍生物的形成至关重要［Scheme 3（iv）］. 此外， 标准条件下分别向2个体系中加入200%（摩尔分数）的2，2，6，6-四甲基哌啶氧基（TEMPO）作为自由基抑制剂， 吡咯并呋喃衍生物2a的基本没有受到影响［Scheme 3（v）］， 表明化合物2a的形成可能不涉及自由基历程. 而氨基甲酸酯化合物3a的产率急剧下降［Scheme 3（vi）］， 表明化合物3a的形成可能经历自由基历程.

根据上述实验结果及文献［24，25］报道， 提出了形成吡咯并呋喃衍生物的可能机理， 如Scheme 4所示. 首先， 化合物1a与原位产生的钯（0）催化剂发生氧化加成生成烯丙基钯物种A， 芳香环有利于稳定中间体A. 然后中间体A经1，1-迁移插入及第二分子叔丁基异腈的亲核进攻转化为关键中间体C. 接着水作为亲核试剂进攻双键末端碳生成酮亚胺中间体D， 中间体D经第三分子异腈插入得到中间体E，最后， 中间体E经还原消除及芳构化得到吡咯并呋喃衍生物2a并完成催化循环. 根据机理控制实验结果及文献报道， 提出了形成氨基甲酸酯可能的反应路线， 如Scheme 5所示. 首先， Pd（PPh3）4与叔丁基异腈反应生成中间体Ⅰ. 接着， 中间体Ⅰ被来自空气的O2氧化得到络合物Ⅱ［（η-O2）Pd-（CNtBu）2］［35］， 然后O—O键均裂形成中间产物Ⅳ［36］. 最后， 中间体Ⅳ与化合物1a反应得到氨基甲酸酯（3a）， 不饱和键的存在能增强炔丙醇的亲核性. 在2个反应体系中， 除了叔丁基异腈， 其它结构的异腈都不是有效底物，可能的原因是在碱性环境中叔丁基异腈中的季碳能稳定异腈， 不发生分解［29，37］.

Scheme 3 Control experiments for reaction mechanism

Scheme 4 Possible reaction pathway for pyrrolofuran derivatives

Scheme 5 Possible reaction pathway for carbamates

建立了钯催化下炔丙醇和叔丁基异腈高选择性合成吡咯并呋喃衍生物和氨基甲酸酯的新方法. 该方法采用空气作为氧化剂或氧源， 通过改变钯催化剂与盐可有效控制异腈分子的多重插入与单插入反应. 该反应对不同取代的底物（包括给电子基团和吸电子基团）均具有较好的适应性， 分别为吡咯并呋喃衍生物和氨基甲酸酯的制备提供了新的合成策略.

支持信息见http: //www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/20220473.

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